Cytoredukční Chirurgie Je Nejlepší Způsob, jak Ovlivnit Výsledky Přežití

Pozadí

Historicky, cytoredukční nebo debulking operace je základním kamenem léčby u pokročilého ovariálního karcinomu. Původně navržený Meigs v roce 1934, primární debulking chirurgie (PDS) byl opakovaně spojován se zlepšeným celkovým přežitím (OS). Tento přístup je však předmětem mnoha debat. Někteří poskytovatelé otázka hodnotu rozsáhlé debulking operace jako první krok v léčbě pokročilého ovariálního karcinomu, argumentovat, místo pro použití neoadjuvantní chemoterapie (NACT). Jediné dvě publikované prospektivní randomizované studie porovnávající PDS a NACT jsou studie Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC) 55971 a studie CHORUS. Ty sloužily jako základ pro ty, kteří obhajují přístup NACT.

studie EORTC 55971 byla provedena skupinou gynekologického karcinomu EORTC a skupinou klinických studií National Cancer Institute of Canada. Od roku 1998 do roku 2006, EORTC 55971 zařazeno více než 600 žen s objemnými stádium III nebo IV pokročilé rakoviny vaječníků. Vyšetřovatelé hlášen žádný významný rozdíl v přežití bez progrese (PFS) nebo OS mezi dvěma léčebnými rameny, k závěru, že NACT s interval debulking surgery (IDS) není horší, a možná bezpečnější, než PDS.

SBORU soudu, který zařazeno a randomizováno více než 550 žen s pokročilou rakovinou vaječníku, tyto výsledky podpořily, k závěru, že NACT/IDS přineslo srovnatelné přežití a snížení chirurgické morbidity ve srovnání s PDS.

v roce 2016 zveřejnila společnost gynekologické onkologie a americká společnost klinické onkologie pokyny pro klinickou praxi pro použití NACT v nastavení nově diagnostikovaného pokročilého karcinomu vaječníků. Zahrnuto bylo doporučení, aby ženám s resekovatelným onemocněním, které byly vhodné pro PDS, mohla být nabídnuta NACT nebo PDS. Toto doporučení bylo z velké části založeno na závěrech výše uvedených randomizovaných studií.

tvrdí, že PD je nejlepší možnost léčby pro ženy s resekabilním onemocněním, kteří jsou zdravotně způsobilí k operaci, a že VÝKON není ekvivalentní PD v této populaci.

Generalizability v EORTC a SBOR Studie

Reziduální nemoci

operaci rakoviny Vaječníků se liší od ostatních rakoviny operace v tom, že cílem je odstranit celý makroskopický nádor implantáty, spíše než nechat mikroskopické rozpětí. V roce 1975 Griffiths hlásil souvislost mezi přežitím a maximálním průměrem reziduálního onemocnění po PDS. Od té doby, četné studie prokázaly, že maximální chirurgické účinnost, o čemž svědčí množství reziduální nemoci, je jeden a jediný významný modifikovatelné prognostický faktor (faktory, jako je věk, nádor grade, stage, atd., jsou upravitelné) pro přežití, jiné než typu pooperační chemoterapie podávána. Resekovatelnost však nebyla součástí předoperačních kritérií pro zařazení do studie EORTC ani CHORUS. Pouze 41% pacientů tedy zůstalo se zbytkovým onemocněním menším než 1 cm (tj. To znamená, že většina pacientů, u kterých byl pokus o PDS, měla suboptimální chirurgický výsledek; i ti nejhorlivější příznivci PDS by připustili, že suboptimální chirurgie nezlepšuje přežití. Uváděná optimální míra cytoredukce v literatuře se pohybuje od 15% do více než 85%. Centra se zkušenostmi s cytoredukční chirurgií nádorů vaječníků obvykle dosahují optimální míry resekce 75% nebo vyšší. Tato zjištění vyvolávají dvě otázky:

1) primární debulking operace pokusil v EORTC 55971 a SBOR zkoušky rovnocenné těm, které by se najít v high-objem, specializované, více zkušených centrech terciární péče?

2) byla populace pacientů vychýlená k případům, které bylo obtížnější resekovat?

hodnota maximálního chirurgického úsilí

ve studii EORTC byl reziduální nádor nejčastěji dokumentován na bránici, břišní pobřišnici a pánvi. Rozhodnutí o debulku nakonec závisí na školení a odborných znalostech chirurga. Chirurgická paradigmata se posunula od doby, kdy tyto studie začaly přijímat pacienty před více než deseti lety. Mnoho gynekologických onkologů se posunulo k rozsáhlejším a radikálnějším operacím ve snaze snížit zbytkové onemocnění v době PDS. Debulking operace zahrnují rozsáhlejší horní břišní postupy, jako stripping bránice a/nebo resekce, splenektomie, distální pankreatektomií, částečná resekce jater, cholecystektomie, a resekci nádoru z porta hepatis. Tyto rozsáhlé postupy vyžadují využití všech chirurgických zdrojů v instituci. Pacient si zaslouží jakoukoli léčbu, která je nezbytná k bezpečnému dosažení maximální cytoredukce. Bezpečná resekce bránice a břišní onemocnění, může být nad schopnosti obecné gynekologické nebo gynekologické onkologie lékaře; nicméně, tyto postupy jsou dobře v rámci možností a hepatobiliární chirurg nebo obecné chirurgické onkolog. Současné přístupy, které zvyšují chirurgickou výzbroj u pokročilého karcinomu vaječníků, vedly k vyšší míře úplné hrubé resekce a optimální resekce (reziduální onemocnění ≤ 1 cm) a následně k delšímu OS. Více NÁM a mezinárodních studií, prokázaly proveditelnost a bezpečnost radikálnější chirurgický přístup ve specializovaných centrech, s nemocnost, úmrtnost, a načasování chemoterapie statisticky neliší od toho, co jsou vidět s operací omezena na pánev.

Přežití

Zatímco randomizované kontrolované studie (Rct) jsou zlatým standardem pro určení nejlepší možnost léčby, nejsou bez omezení. Zejména výsledky nelze zobecnit na populace, které nejsou ve studii zastoupeny. RCT obvykle představují velmi odlišnou podmnožinu populace. Studie EORTC a CHORUS jsou hlavními příklady tohoto potenciálu pro zkreslení výběru.

PFS a OS pro NACT náručí EORTC a SBOR studiích jsou v souladu s podmínkami popsanými v jiných NACT studií; nicméně, medián doby přežití ze dne 23 až 30 měsíců v PDS ruce jsou zoufale nízké. Ostatní RCT v této populaci příjemců primární chirurgie uvádějí střední dobu přežití 45 až 66 měsíců. Navíc, retrospektivní analýzou stejného vzorku populace pacientů léčených během stejného časového období v Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) prokázala medián přežití 50 měsíců u všech pacientů léčených PD, a další nedávné publikace z MSKCC uvádí medián přežití 72 měsíců u všech pacientů, kteří podstoupili PDS, bez ohledu na to, reziduální nemoci stav (včetně těch, kteří měli optimální cytoredukce a ti, kteří měli optimální snížení). Velké rozdíly v přežití mezi EORTC 55971 a sborem a sérií MSKCC nás vedou k závěru, že v pokusech EORTC a CHORUS mohlo dojít k výběrovému zkreslení. Pravděpodobně existovaly některé jedinečné vlastnosti u pacientů, které se poskytovatelé rozhodli přijmout, a / nebo u těch, kteří byli ochotni být randomizováni. Například ženy ve studii CHORUS byly starší, měly vyšší podíl špatně diferencovaných nádorů a měly horší výkonnostní stav než pacienti v jiných srovnatelných studiích. Obě studie navíc měly překvapivě nízkou míru náboru. Kratší než očekávaný střední operační čas 165 minut v rameni PDS je také známkou chirurgického nasazení, odbornosti a komplexnosti operačních týmů. Navzdory zahrnutí některých center s velmi velkým objemem přijímala každá velká instituce v průměru pouze 1 až 2 pacienty ročně. Kdo byli tito pacienti a jak byli spravováni zbývající nerecruitovaní pacienti? Nemůžeme extrapolovat údaje z této populace pacientů, kteří již mohli mít horší prognózu ve srovnání s průměrným pacientem s pokročilým karcinomem vaječníků.

Chemorezistence

v době diagnózy a zahájení léčby pacient vykazuje nádor složený z chemosenzitivních i chemorezistentních buněk. Chirurgické odstranění odstraňuje drtivou většinu nádorových buněk obou typů a snižuje množství buněk, které mohou spontánně mutovat na fenotypy rezistentní na léky. NACT je v podstatě forma “ chemického odhalení nádoru.“Pokud je však chemoterapie první léčbou pacienta, je přítomno více nádorových buněk a mají delší dobu na vybudování zvýšené chemorezistence. Také, přerušení chemoterapie zavedením IDS ve středu 6 až 8 cyklů chemoterapie může dát nádorových buňkách stále přítomen další čas, ve kterém chcete stavět chemorezistence. To představuje významné riziko, protože téměř u všech pacientů, jejichž onemocnění se opakuje nakonec rozvoji chemorezistence a 1 v 4 přítomné s platina-rezistentní onemocnění v době jejich prvního opakování. Riziko vzniku chemorezistence je vyšší u pacientů léčených NACT, i když je v době jejich chirurgického zákroku dosaženo úplné hrubé resekce. Navíc u pacientů, kteří byli léčeni přípravkem NACT, je méně pravděpodobné, že budou reagovat na kombinaci platiny v době recidivy.

výběr pacienta pro NACT

míra využití NACT ve stadiu IIIC a IV onemocnění se v posledním desetiletí zvyšuje. To nemusí být nutně špatná věc, protože PDS není vhodná pro každého pacienta s diagnózou pokročilého karcinomu vaječníků. Je však nezbytné, aby k tomuto zvýšení používání NACT došlo u příslušné populace pacientů. Cílem je přizpůsobit lékařskou péči tak, aby každý pacient dostal nejlepší léčbu pro svou specifickou nádorovou zátěž-takovou,která jí poskytne nejdelší OS a nejvyšší možnou kvalitu života. Údaje naznačují, že pacienti ve věku nad 75 se špatnou výkonnost a nutriční stav, který by vyžadovalo rozsáhlou operaci k dosažení optimální cytoredukce, může být nejlépe poslouží neoadjuvantní přístup. Pacienti, kteří nemohou být optimálně odhaleni, jsou také nejlépe léčeni NACT. Nedávno, Makar et al publikoval analýzu pěti studií fáze III, tři Cochrane recenze, a čtyři metaanalýzy. Autoři navrhované stratifikace pacientů s pokročilou rakovinou vaječníku do pěti kategorií na základě vzorců šíření nádoru, odpověď na chemoterapii a prognóza, aby bylo možné lépe určit, které pacienty vybrat pro PDS a který je pro VÝKON. Došli k závěru, že VÝKON je lepší jen v případech, v nichž hlavní nádor bulk je omezeno horní části břicha, a je spojena s masivní ascites nebo přítomnost miliární šířit a/nebo masivní mezenterické metastáz, což by vyžadovalo více střevních resekcí v době PDS. Oni také poznamenal, že VÝKON je lepší než v stage IV rakoviny vaječníků s více intrahepatální a/nebo plicních metastáz, nebo s masivní ascites s miliární šíření. V roce 2014 Suidan et al publikoval algoritmus identifikující tři klinické a šest radiologických nálezů spojených se zvýšeným rizikem suboptimálního výsledku v době PDS. Po validaci se tento algoritmus může ukázat jako prospěšný nástroj pro výběr pacienta. Laparoskopie u pacientů s pochybnou resekovatelností může být také užitečná při výběru pacienta. Poskytuje chirurgovi příležitost posoudit peritoneální dutinu a sbírat tkáň, aniž by pacienta vystavil morbiditě laparotomie, která nezlepší přežití.

Závěr

PDS následovaný chemoterapií na bázi platiny poskytuje pacientů s pokročilou rakovinou vaječníku nejlepší šanci na nejdelší přežití. Pokud je pacientka způsobilá k operaci a má potenciálně resekovatelné onemocnění, měla by jí být nabídnuta PDS. VÝKON má své výhody, ale měla by být vyhrazena pro ženy, které jsou považovány za nevhodné pro chirurgické řízení, nebo kteří mají předoperační nebo laparoskopické nálezy svědčí o inoperabilním onemocněním.

protože primární cytoredukční operace mohou být složité, je předoperační příprava zásadní. To někdy vyžaduje konzultaci s všeobecnými chirurgy, chirurgické onkologie, nebo hepatobiliární chirurgové, stejně jako připravenost těchto kolegům na pomoc, v případě, že onemocnění se vyskytly v PDS, je obtížné nebo nemožné pro gynekologické onkolog odstranit. Tento typ přípravy může být obtížný ve zdravotnických střediscích s menšími zkušenostmi s těmito typy operací a může ovlivnit výběr poskytovatele NACT nad PDS. Kdykoli je to možné, u pacientů s pokročilé rakoviny vaječníků by měla být léčena zkušený gynekologických onkologů na specializovaných institucí, které nabízejí podporu infrastruktury nezbytné, aby ubytovat tyto složité případy. Jak to stojí, otázka PDS vs NACT pro pokročilou rakovinu vaječníků musí být ještě náležitě vyřešena. Mezinárodní Soud na Radikální Předem Chirurgie v Pokročilé Rakoviny Vaječníků (DŮVĚRA) je v současné době nábor pacientů do center s osvědčenou, robustní chirurgické programy s lékaři, kteří jsou ochotni náhodně všech způsobilých účastníků. Doufejme, že výsledky této studie přispějí k našemu porozumění této problematice. Do té doby se musíme spoléhat na zdravý klinický úsudek, abychom vhodně vybrali pacienty pro primární chirurgii nebo primární chemoterapii.

finanční zveřejnění: autoři nemají významný finanční zájem ani jiný vztah s výrobcem jakéhokoli produktu nebo poskytovatelem jakékoli služby uvedené v tomto článku.

1. Meigs JV, Greenough RB. Nádory ženských pánevních orgánů. Jsem Med Sci. 1935;189:430.

2. Eisenkop SM, Friedman RL, Wang HJ. Kompletní cytoredukční chirurgie je proveditelná a maximalizuje přežití u pacientů s pokročilým epiteliálním karcinomem vaječníků: prospektivní studie. Gynecol Oncol. 1998;69:103-8.

3. Allen GŘ, Heintz AP, Touw FW. Metaanalýza reziduálního onemocnění a přežití ve stadiu III a IV karcinomu vaječníku. Eur J Gynaecol Oncol. 1995;16:349-56.

4. Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, et al. Efekt přežití maximální cytoreduktivní chirurgie pro pokročilý karcinom vaječníků během platinové éry: metaanalýza. J Clin Oncol. 2002;20:1248-59.

5. Vergote I, Tropé CG, Amant F, et al. Neoadjuvantní chemoterapie nebo primární chirurgický zákrok u stadia IIIC nebo IV rakoviny vaječníků. N Engl J Med. 2010;363:943-53.

6. Kehoe S, Hook J, Nankivell M, et al. Primární chemoterapie versus primární chirurgický zákrok u nově diagnostikovaného pokročilého karcinomu vaječníků (CHORUS): otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie non-inferiority. Lanceta. 2015;386:249-57.

7. Vergote I, Trope C, Amant F, et al. EORTC-GCG/NCIC-CTG randomizované studie srovnávající primární debulking operace s neoadjuvantní chemoterapii ve stadiu IIIC-IV vaječníků, vejcovodů a peritoneální karcinom (OVCA). Prezentováno na 12. Bienále mezinárodní gynekologické onkologické společnosti; Říjen 25-28, 2008; Bangkok. Abstr 1767.

8. Kehoe S, Hook J, Nankivell M, et al. Chemoterapie nebo operace předem pro nově diagnostikovanou pokročilou rakovinu vaječníků: výsledky studie MRC CHORUS. J Clin Oncol. 2013; 31 (suppl): abstr 5500.

9. Wright AA, Bohlke K, Armstrong DK, et al. Neoadjuvantní chemoterapie pro nově diagnostikovanou pokročilou rakovinu vaječníků: společnost gynekologické onkologie a americká společnost klinické onkologie klinické praxe. J Clin Oncol. 2016;34:3460-73.

10. Griffiths CT. Chirurgická resekce nádoru hromadné v primární léčbě karcinomu vaječníků. Natl Cancer Inst Monogr. 1975;42:101-4.

11. Hoskins WJ, McGuire WP, Brady MF, et al. Vliv průměru největšího reziduálního onemocnění na přežití po primární cytoredukční operaci u pacientů se suboptimálním zbytkovým epiteliálním karcinomem vaječníků. Am J Obstet Gynecol. 1994;170:974-80.

12. van der Burg ME, van Lent M, Buyse M, et al. Účinek debulking chirurgie po indukční chemoterapii na prognózu u pokročilého epiteliálního karcinomu vaječníků: Gynekologická rakovinová kooperativní Skupina Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny. N Engl J Med. 1995;332:629-34.

13. Aletti GD, Dowdy SC, Gostout BS, et al. Agresivní chirurgické úsilí a lepší přežití v pokročilém stádiu rakoviny vaječníků. Obstet Gynecol. 2006;107:77-85.

14. Chi DS, Eisenhauer EL, Živanović O, et al. Zlepšení bez progrese a celkové přežití u pokročilého karcinomu vaječníků v důsledku změny chirurgického paradigmatu. Gynecol Oncol. 2009;114:26-31.

15. du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E, et al. Role chirurgického výsledku jako prognostického faktoru v pokročilém epiteliálním karcinomu vaječníků: kombinovaná průzkumná analýza 3 prospektivně randomizované multicentrické studie fáze 3. Rakovina. 2009;115:1234-44.

16. Winter WE, Maxwell GL, Tian C, et al. Prognostické faktory pro epiteliální rakovinu vaječníků ve stadiu III: studie gynekologické onkologické skupiny. J Clin Oncol. 2007;25:3621-7.

17. Eisenkop SM, Spirtos NM, Friedman RL, et al. Relativní vlivy objem nádoru před operací a cytoredukční výsledek na přežití u pacientů s pokročilou rakovinou vaječníku: prospektivní studie. Gynecol Oncol. 2003;90:390-6.

18. Dauplat J, Le Bouà “ dec G, Pomel C, Scherer C. cytoredukční chirurgie pro pokročilá stadia rakoviny vaječníků. Semin Surg Oncol. 2000;19:42-8.

19. Živanovič O, Eisenhauer EL, Zhou Q, et al. Dopad objemné horní břišní choroby cephalad na větší omentum na chirurgický výsledek pro Stadium IIIC epiteliální vaječník, vejcovod, a primární peritoneální rakovina. Gynecol Oncol. 2008;108:287-92.

20. Ren Y, Jiang R, Yin S, et al. Radikální chirurgie versus standardní chirurgie pro primární cytoredukci objemného stadia IIIC a IV rakoviny vaječníků: observační studie. BMC rakovina. 2015;15:583.

21. Angioli R, Plotti F, Aloisi A, et al. Má rozsáhlá operace horní části břicha během primární cytoredukce dopad na dlouhodobou kvalitu života? Int J Gynekol Rakovina. 2013;23:442-7.

22. Barlin JN, Long KC, Tanner EJ, et al. Optimální (≤1 cm), ale viditelné zbytkové onemocnění: je oprávněné rozsáhlé odhalení? Gynecol Oncol. 2013;130:284-8.

23. Chi DS, Živanovic O, Levinson KL, et al. Výskyt závažných komplikací po provedení rozsáhlých chirurgických zákroků v horní části břicha během primární cytoredukce pokročilých karcinomů vaječníků, vejcovodů a pobřišnice. Gynecol Oncol. 2010;119:38-42.

24. Fanfani F, Fagotti A, Gallotta V, et al. Operace horní části břicha u pokročilého a recidivujícího karcinomu vaječníků: role diafragmatické chirurgie. Gynecol Oncol. 2010;116:497-501.

25. Kehoe SM, Eisenhauer EL, Chi DS. Chirurgické zákroky v horní části břicha: mobilizace jater a peritonektomie/resekce membrány, splenektomie a distální pankreatektomie. Gynecol Oncol. 2008; 111: S51-S55.

26. Bristow RE, Chi DS. Neoadjuvantní chemoterapie na bázi platiny a intervalová chirurgická cytoredukce pro pokročilý karcinom vaječníků: metaanalýza. Gynecol Oncol. 2006;103:1070-6.

27. Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, et al. OCEÁNY: randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze III chemoterapie s nebo bez bevacizumabu u pacientek s platina-senzitivní recidivující epitelové rakovinu vaječníků, primární peritoneální nebo vejcovodu rakoviny. J Clin Oncol. 2012;30:2039-45.

28. Aghajanian C, Goff B, Nycum LR, et al. Závěrečná analýza celkového přežití a bezpečnosti oceánů, fáze 3 studie chemoterapie s nebo bez bevacizumabu u pacientů s recidivujícím karcinomem vaječníků citlivým na platinu. Gynecol Oncol. 2015;139:10-6.

29. Chi DS, Musa F, Dao F, et al. Analýzy pacientů s objemné pokročilé fázi vaječníků, vejcovodů a peritoneální karcinom léčen primární debulking operace (PDS) během stejné časové období jako randomizované EORTC-NCIC zkušební PD vs neoadjuvantní chemoterapie (NACT). Gynecol Oncol. 2012;124:10-4.

30. Mueller JJ, Zhou QC, Iasonos A, et al. Neoadjuvantní chemoterapie a využití primární debulkingové chirurgie pro rakovinu vaječníků v pokročilém stádiu v komplexním rakovinovém centru. Gynecol Oncol. 2016;140:436-42.

31. Fotopoulou C, Sehouli J, Aletti G, et al. Hodnota neoadjuvantní chemoterapie pro nově diagnostikovanou pokročilou rakovinu vaječníků: Evropská Perspektiva. J Clin Oncol. 2017;35:587-90.

32. Goldie JH, Coldman AJ. Genetický původ rezistence na léky u novotvarů: důsledky pro systémovou terapii. Rakovina Res. 1984; 44: 3643-53.

33. Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, et al. Bevacizumab v kombinaci s chemoterapií pro rekurentní ovariální karcinom rezistentní na platinu: AURELIA otevřená randomizovaná studie fáze III. J Clin Oncol. 2014;32:1302-8.

34. Petrillo M, Ferrandina G, Fagotti A, et al. Načasování a vzor recidivy u pacientů s rakovinou vaječníku s vysokou šíření nádoru léčených primární debulking operace versus neoadjuvantní chemoterapie. Ann Surg Oncol. 2013;20:3955-60.

35. Rauh-Hain JA, Nitschmann CC, Worley MJ, et al. Rezistence na platinu po neoadjuvantní chemoterapii ve srovnání s primární operací u pacientů s pokročilým epiteliálním karcinomem vaječníků. Gynecol Oncol. 2013;129:63-8.

36. da Costa AA, Valadares CV, Baiocchi G, et al. Neoadjuvantní chemoterapie následovaná intervalem debulking chirurgie a riziko rezistence na platinu u epiteliálního karcinomu vaječníků. Ann Surg Oncol. 2015; 22 (suppl 3): S971-S978.

37. Melamed A, Hinchcliff EM, Clemmer JT, et al. Trendy v používání neoadjuvantní chemoterapie pro pokročilou rakovinu vaječníků ve Spojených státech. Gynecol Oncol. 2016;143:236-40.

38. Makar AP, Tropé CG, Tummers P, et al. Pokročilá rakovina vaječníků: primární nebo intervalové odhalení? Pět kategorií pacientů s ohledem na výsledky randomizovaných studií a biologie nádorů: primární debulking chirurgie a interval debulking chirurgie pro pokročilou rakovinu vaječníků. Onkolog. 2016;21:745-54.

39. Suidan RS, Ramirez PT, Sarasohn DM, et al. Multicentrické prospektivní studie hodnotící schopnost předoperační ct a sérového CA-125 předvídat suboptimální cytoredukce na primární debulking operace pro pokročilé vaječníků, vejcovodů a peritoneální karcinom. Gynecol Oncol. 2014;134:455-61.