v Současné době, neischemickou dilatační kardiomyopatií (NICM) představuje hlavní příčinou pokročilé srdeční selhání, což představuje>50% všech transplantací srdce postupy. Navrhujeme, že když ve pacientů s ischemickou chorobou srdeční selhání (IHF), u pacientů s NICMdemonstrate více příznivá klinická odpověď na buněčné terapie, které nabízí potenciální nová slibná léčebná metoda pro tuto populaci pacientů.

chronické srdeční selhání představuje jeden z nejdůležitějších zdravotních problémů na světě. Přestože se přežití po diagnóze srdečního selhání zlepšilo, celková úmrtnost zůstává vysoká.1 v posledních letech bylo v klinických studiích testováno několik nových přístupů k léčbě srdečního selhání, přičemž buněčná terapie představuje jednu z potenciálně slibnějších způsobů léčby.

většina klinických studií buněčné terapie u chronického srdečního selhání byla zaměřena na pacienty s IHF. V této kohortě, časné studie prokázaly klinické přínosy a zlepšení funkce levé komory po buněčné terapii; následující větší studie však tyto nálezy nepotvrdily. Kromě toho nedávná metaanalýza 38 randomizovaných kontrolovaných studií v IHF zjistila pouze nekvalitní důkaz, že léčba buňkami odvozenými z kostní dřeně snižuje úmrtnost a zlepšuje ejekční frakci levé komory (LVEF).2 i když důvody pro nekonzistentní výsledky jsou špatně definované, že by mohlo být částečně vysvětleno tím, že i přes potenciální blahodárné účinky na myokard, buněčné terapie nemá vliv na progresi aterosklerózy, což může omezit klinická účinnost tohoto přístupu u pacientů s IHF.

V posledním desetiletí, NICM se stala hlavní příčinou pokročilé srdeční selhání, což představuje >50% všech transplantací srdce.1 tyto trendy naznačují, že pacienti s NICM mohou představovat největší subpopulaci pacientů se srdečním selháním se zvláštní potřebou alternativních způsobů léčby, včetně buněčné terapie. Na progresi onemocnění v NICM je, že jsou výsledkem interakce mezi specifickými sarkomerických a cytoskeletární proteiny. Kromě změn v myocytech vykazují pacienti s NICM také defektní vaskularizaci a zhoršenou vaskulogenezi a angiogenezi.3 ve srovnání s pacienty s IHF však pacienti s NICM vykazují významně menší množství jizev myokardu s menším transmurálním postižením.4 Nedávné důkazy naznačují, že chorobného procesu u pacientů s NICM může být reverzibilní, s ≈25% pacientů s NICM s nedávný nástup srdeční selhání s relativně benigní průběh se spontánní zotavení funkce levé komory.5 Kromě toho, v NICM, epikardiální koronární cévy jsou normální, a jediným cílem buněčné terapie je myokardiální dysfunkce, která by mohla představovat důležitý mechanismus rozdíly v klinické odezvy na buněčné terapie u pacientů s IHF a NICM.

dosud byly klinické studie zkoumající účinky buněčné terapie u NICM relativně vzácné. Na rozdíl od studií u pacientů s IHF však byly výsledky těchto studií trvale pozitivní, bez ohledu na výběr koncových bodů studie, typů buněk a způsobů doručení buněk (tabulka).

Jedna z prvních studií byla TOPCARE-DCM trial (Transplantace Progenitorových Buněk a Funkční Regeneraci Příslušenství Pilotní Studii u Pacientů s Neischemickou Dilatační Kardiomyopatií),6 kde intrakoronární infuze kostní dřeně získaných buněk byla provedena u 33 pacientů s NICM. Po 3 měsících došlo ke zlepšení regionálního pohybu stěny cílové oblasti, doprovázeného zvýšením LVEF. V souladu s těmito zjištěními se sérové hladiny NT-proBNP (N-terminální natriuretický peptid typu B) významně snížily během prvního roku po léčbě. ABCD trial (Autologní Buňky Kostní Dřeně v Dilatační Kardiomyopatie)7 zahrnovala 85 pacientů s NICM randomizováni buď k léčbě ruku, přijímání nevybrané buňky kostní dřeně odvozené přes koronární sinus, nebo ovládací rameno, zacházet s lékařské terapii. Během průměrné doby sledování 28 měsíců došlo k významnému zlepšení LVEF v léčebném rameni se současným snížením koncových systolických objemů. Podobné výsledky byly zjištěny ve studii v end-stage NICM8, kde 22 pacientů náhodně prošla buď G-CSF (faktor stimulující kolonie granulocytů) podání G-CSF stimulaci následuje intrakoronární infuze kostní dřeně odvozené buňky. 1 měsíc po léčbě vykazovali pacienti, kteří dostávali infuze kmenových buněk, zlepšení LVEF, maximální spotřeba kyslíku, funkční třída New York Heart Association a kvalita života.

na Základě povzbudivých výsledků pilotních studiích, naše skupina byla provedena první prospektivní, randomizovaná, otevřená studie sledující dlouhodobé účinky buněčné terapie u pacientů s NICM.9 Jsme zařazeno 110 pacientů, kteří byli náhodně přidělena do skupiny kmenových buněk (n=55) nebo kontrolní skupiny (n=55). Ve skupině kmenových buněk byly buňky CD34 + periferní krve mobilizovány G-CSF, shromážděny aferézou a injikovány do cílových segmentů myokardu dodávajících koronární tepnu. Po 5 letech byla terapie kmenovými buňkami spojena se zvýšením LVEF, zvýšením vzdálenosti 6 minut chůze a snížením NT-proBNP. Protože v tomto procesu, reakce na intrakoronární CD34+ buněk terapie byla závislá na stupni infarktu buňky, uchovávání, jsme provedli follow-up studie zkoumá, zda zlepšení mobilní retence pomocí transendocardial injekce výsledky vynikající klinické zlepšení.10 ze 40 pacientů s NICM bylo 20 randomizováno do intrakoronární injekce a 20 dostalo transendokardiální CD34 + buněčnou terapii. Po 6 měsících se LVEF zlepšil v obou skupinách; zlepšení však bylo výraznější v transendokardiální skupině. Stejný vzorec byl pozorován pro testovací vzdálenost 6 minut chůze a NT-proBNP.

Ve více nedávné randomizované, placebem kontrolované studii s kombinací G-CSF a intrakoronární buněčné terapie zápis 60 pacientů s NICM (REGENEROVAT-DCM ),11 zjistili významné zlepšení srdeční funkce, příznaky a biochemické parametry ve 3 měsících po buněčné terapie. Konečně, v POSEIDON-DCM trial (Perkutánní Injekce Kmenových Buněk Doručení Účinky na Neomyogenesis v Dilatační Kardiomyopatie),12 autoři provedli randomizované srovnání autologní versus alogenní transplantace kostní dřeně odvozené mezenchymálních buněk v 37 pacientů s NICM. LVEF se v obou skupinách zvýšil, přičemž zlepšení bylo výraznější při léčbě alogenními buňkami. Totéž platí pro změny v zátěžové kapacity a kvality života, což naznačuje, že alogenní buněčné terapie může nabídnout nové příležitosti pro zvýšení účinnosti buněčné terapie v NICM.

souhrnně výsledky těchto studií ukazují, že ve srovnání s pacienty s IHF je stupeň léčebného účinku s buněčnou terapií v NICM výraznější a může přetrvávat déle. Na rozdíl od této hypotézy výsledky studie ixmyelocel-T prokázaly významné zlepšení 12 měsíců po buněčné terapii u pacientů s IHF, ale ne s NICM.13 Nicméně, i když nevýznamnou ve srovnání s kontrolní skupinou, u pacientů s NICM prokázala absolutní pokles v New York Heart Association třídy a zvýšení zátěžové kapacity po buněčné terapie, který je srovnatelný se změnami u pacientů s IHF. To vedlo autory k závěru, že potenciál posoudit přínosy přípravku ixmyelocel-T ve skupině NICM mohl být omezen z důvodu významného zlepšení v kontrolní skupině.

i když méně objemné než data v IHF, tyto nálezy naznačují, že buněčné terapie může představovat potenciálně prospěšná léčba modality v NICM, a že budoucnost, větší studie v oblasti by se měla zaměřit více na této subpopulace pacientů s chronickým srdečním selháním. Zajímavé je, že nedávné studie NICM také prokázaly, že buněčná terapie může ovlivnit diastolické vlastnosti14 a vést ke zlepšení funkce pravé komory.15 dohromady tyto údaje naznačují, že léčebný účinek buněčné terapie v NICM může dosáhnout za jediný změny v LVEF, která byla opakovaně zpochybňována jako platný koncový bod kmenových buněk studie. Abychom lépe porozuměli dopadu buněčné terapie na NICM, mělo by být v budoucnu analyzováno několik kombinovaných koncových bodů.

navzdory výzvám se zdá, že buněčná terapie nabízí slibnou léčebnou strategii pro rostoucí populaci pacientů s NICM, kteří v současné době čelí relativně omezeným terapeutickým možnostem. Výsledky probíhajících a klinická hodnocení se v budoucnosti budou poskytovat větší vhled do mechanismů progrese onemocnění a lépe definovat, zda jsou nebo nejsou účinky buněčné terapie v NICM může být dále zvýšena použitím silnějších kmenových buněk typy nebo opakované dávkování strategií.

poznámky pod čarou