Abstrakt

Vývoj cirhózy je dvou – až trojnásobně vyšší u pacientů s diabetes mellitus (DM), a v tomto nastavení, prevalence cirhózy je stoupající po celém světě. Tento přehled sloužil k prozkoumání klinických vazeb mezi DM a jaterní fibrózou a jaterní cirhózou a prozkoumání souvisejících biologických mechanismů. Cesty přispívající k různým etiologiím cirhózy ve spojení s DM byly klíčovými vyšetřovacími cíli.

1. Úvod

odhadovaná globální prevalence diabetes mellitus (DM), metabolická porucha, vyznačující se tím, hladina cukru v krvi a inzulín dysregulace , odhadovaná globální prevalence je přibližně 9%, a do roku 2030, 300-400 milionů lidí, je pravděpodobné, že bude ovlivněn po celém světě , což má za následek významné ekonomické a sociální těžkosti . Na rozdíl od jiných chronických komplikací DM bylo chronické onemocnění jater (CLD) přehlíženo jako další diabetické následky, vzhledem k vyšším profilům alternativních patogenních spouštěčů. Nicméně, mnoho pacientů s cirhózou, hlavní zdravotní problém globálních rozměrů, ohrožující obyvatelstvo a uložení těžkou finanční zátěž , která byla kdysi považována za „kryptogenní,“ DM je nyní přijímána jako dobře zavedená věc . Úmrtí související s cirhózou se ve skutečnosti zvyšují, pouze v roce 2010 to bylo více než jeden milion . Prostřednictvím různých mechanismů cirhóza jasně přispívá k dysglykémii, zatímco DM předurčuje pacienty k závažnému onemocnění jater .

v současné době je diskutabilní, zda DM typu 2 má skutečně vliv na vývoj a progresi onemocnění jater, pokud chybí prokázané rizikové faktory metabolického syndromu (tj. Kromě toho může riziko cirhózy souviset s třídou léčiv nebo dávkou předepsaného konkrétního antidiabetika .

V této klinické hodnocení, budeme zkoumat vztah mezi změnami v metabolismu glukózy a cirhóza, molekulární mechanismy zapletený v různých etiologie cirhózy u pacientů s DM, a relativní riziko cirhózy vzhledem k antidiabetické léky a trvání DM.

2. Epidemiologické studie spojující DM a cirhózu

2.1. DM a Jaterní Fibrózy

Kumulativní důkazy generované předchozí výzkum naznačuje, že diabetes , inzulinová rezistence , a sérové glukózy jsou spojeny s progresí jaterní fibrózy u pacientů s CLD. Například v vícerozměrné analýze z roku 2001 provedené Ong et al. , pokročilá fibróza byla významně pravděpodobnější (poměr šancí =6,5, 95% interval spolehlivosti: 1,1-38,5; p = 0,047) u pacientů s DM. Předchozí studie poskytly následující dodatečnou podporu: (1) skupina pacientů (N=201) infikovaných HCV genotypem 1, studovaných Petta et al. , kterým se stanoví významné spojení mezi souběžných DM a pokročilou fibrózou (NEBO=2.69, 95% CI: 1.46–4.95; p = 0,001); (2) výrazně vyšší riziko vzniku pokročilé fibrózy (Ishak skóre >4) připadající na DM (NEBO=2.9, 95% CI: 1,2-7,1; p = 0,02) u pacientů infikovaných HCV (N=232) hlášených Verma et al. srovnatelné s výsledky v případech, viru hepatitidy B (HBV) a infekce; (3) studie provedená v Řecku (1998-2003) potvrzující vztah mezi DM a více pokročilé fibrózy u HCV-infikovaných pacientů (N=174) negativní pro hepatitidu B e antigen (HBeAg) (NEBO =2.96, 95% CI: 0.95–9.22; NEBO =3.87; 95% CI: 1.31–11.45) ; (4) signifikantně vyšší výskyt DM v cirhózou (vs noncirrhotic) předměty určena Huo et al. prostřednictvím prospektivní studie Asijských pacientů (N=500) chronicky infikovaných HBV; a (5) retrospektivní analýza 1365 pacientů s biopsií-osvědčené nealkoholické mastných onemocnění jater (NAFLD), prováděné Nakahara et al. , odhalující, že se zvyšuje prevalence DM a stupeň fibrózy. Ten je v současné době považován za jeden z největších exploitů na celém světě. DM byl také považován za významný rizikový faktor pro pokročilou fibrózu u těchto pacientů.

2.2. DM a prognóza cirhózy

několik studií hodnotilo dopad DM typu 2 na klinické výsledky cirhózy. V několika průřezové retrospektivní analýzy pacientů s cirhózou (jakékoli etiologie), DM svěřených větší riziko komplikací ; a Verona studia, zápis >7000 jedinců s typ 2 DM, přineslo 5-leté riziko úmrtí 2.52 krát (95% CI: 1.96–3.2) v-velké populační riziko . Pokud jsou způsobilí subjekty dvou dalších studií (retrospektivní: 354 pacientů, 98 diabetiků; prospektivní: 382 pacientů) bylo sledováno po dobu 6 let, přežilo pouze 110. Je pozoruhodné, že vyšší úmrtnost související s DM odrážela větší riziko hepatocelulárního selhání, na rozdíl od dopadu více uznávaných diabetických komplikací . Při použití varixů jako kovariátu analýza podskupin u 271 pacientů nedokázala identifikovat DM jako rizikový faktor, i když jeho význam byl obnoven vyloučením mortality z gastrointestinálního krvácení. V jiné studii zahrnující pacienty s cirhózou a refrakterním ascitem na čekací listině pro transplantaci jater se hepatocelulární karcinom (HCC)a DM objevily jako nezávislé prediktory úmrtnosti, zatímco Child-Pugh skóre ne. Pacienti trpící refrakterním ascitem a DM vykazovali míru přežití 1 a 2 roky 32% A 18%. Naproti tomu míra přežití 1 a 2 roky u pacientů s refrakterním ascitem, ale bez DM, byla 62% a 58%. Nišida a spol. provádí OGTT na skupině 56 pacientů s cirhózou a normální hladinou glukózy v krvi. Následně bylo u 38% pacientů diagnostikováno DM, 23% s glukózovou intolerancí a 39% bylo normální. Následující 5-leté mortality u pacientů s DM (44%), nebo intolerance glukózy (32%), výrazně překonal sazba (5%) pozorován u těch, kteří testovali normální, jen s sérový albumin a DM převládající jako nezávislý negativní prediktory přežití prostřednictvím vícenásobné regresní analýzy .

3. Biologické mechanismy spojující DM a cirhózu

mechanismy, které zhoršují jaterní fibrózu nebo vedou k cirhóze v průběhu DM typu 2, jsou složité a nebyly jasně stanoveny. Za prvé, DM podporuje jaterní fibrózu a zánět, což zhoršuje stávající selhání jater. Za druhé, DM může usnadnit bakteriální infekce v souvislosti s cirhózou, čímž se zvyšuje úmrtnost .jaterní fibróza a zánět) jsou poruchy důsledkem zvýšení mitochondriálního oxidačního stresu způsobeného nadbytkem triglyceridů, což vede k uvolnění volných radikálů a peroxizomu . Adipokiny (cytokiny adipocytového původu), jako je leptin a faktor nekrózy nádorů-α (TNF-α), se produkují v přebytku ; a nedostatečný adiponektin (regulační adipokin) umožňuje zánětlivé adipokinové prostředí . Nakonec se aktivují jaterní hvězdicové buňky (HSC), které zvyšují produkci kolagenu, růstový faktor pojivové tkáně a extracelulární matrici ,které pak podporují fibrózu a cirhózu.zvýšená bakteriální infekce) může DM u pacientů s cirhózou potlačit funkci imunitního systému, čímž se zvyšuje výskyt závažných infekcí, které mohou mít škodlivý účinek na funkci jater. Nemocniční úmrtnost je vysoká v cirhotických pacientů, kteří spontánně vyvinout bakteriální zánět pobřišnice, nakonec podlehl sepsi, selhání jater, hepatorenální syndrom. Navíc pacienti s jícnovým křečovým krvácením mají vysoký výskyt infekcí, a proto zvyšují jejich úmrtnost v nemocnici . Nebylo však stanoveno, zda DM zvyšuje úmrtnost u pacientů s jinými komplikacemi cirhózy. Budoucí studie by měly objasnit přesné mechanismy, kterými může DM zhoršit funkci jater, protože léčebné strategie zaměřené na tyto mechanismy mohou snížit komplikace.

4. Vztah mezi DM a různými etiologiemi cirhózy

mnoho zpráv zkoumalo vztah mezi DM a různými etiologiemi cirhózy. Výzkum se však obvykle zaměřil na DM, NAFLD a HCV kvůli složitým interakcím mezi nimi.

4.1. Virus hepatitidy C

HCV infekce je stále hlavní příčinou jaterní fibrózy, HCC, a selhání jater i když pacienti s chronickou hepatitidou C, klesá v poslední době vzhledem k tomu, že řada slibných nová přímo působící antivirotika (Stánkem) byly vyvinuty v posledních několika letech . DM je úzce spojen s výše uvedenými výsledky souvisejícími s HCV.

Epidemiologické studie zaměřené na důsledky DM v nastavení HCV infekce jsou omezené, ale k dispozici data naznačují, že tam je větší riziko rychlé progrese fibrózy, za to, že uložená HCV sám . Tyto studie se zaměřily na hlavní výsledky infekce HCV související s játry (tj. jaterní fibróza, cirhóza a HCC) při zkoumání dopadu DM/IR. Bohužel provedené studie jsou poměrně heterogenní a jejich výsledky se často zdají být v rozporu. Při shrnutí publikované literatury o pacientech infikovaných HCV a prevalenci/riziku abnormalit glukózy Desbois et al. bylo zjištěno, že abnormality glukózy a pokročilá jaterní fibróza souvisely . Budou přezkoumány 30 studií, které zkoumají potenciální asociace mezi DM/IR a závažnosti jaterní fibrózy u HCV-infikovaných pacientů, a v 26 z 30 studie, to byl opravdu případ (NEBO rozmezí, 1.28–13.72) . Hourigan et al. také zkoumal obezitu a DM jako prediktory jaterní fibrózy u pacientů s HCV infekcí, identifikace významnou souvislost mezi body mass indexem (BMI) a stupeň steatózy jaterní biopsie. Dále objevili významnou souvislost mezi steatózou a jaterní fibrózou v kohortě s chronickými infekcemi HCV, což znamená synergismus mezi steatózou a chronickou virovou hepatitidou v progresi jaterní fibrózy . Podobné nálezy se také objevily v retrospektivní analýze 286 po sobě jdoucích pacientů infikovaných HCV provedených alsatie et al. Pacienti s DM byly významně více pravděpodobné, že zobrazení pokročilou fibrózou (Metavir fáze 3-4) (NEBO=9.24, 95% CI: 2.56–33.36; p=0.0007) . Huang et al. zaznamenán zvýšený kumulativní výskyt dekompenzované cirhózy ve spojení s DM . Nakonec jsme také dříve prokázali 2násobné zvýšení rizika cirhózy u čínských pacientů s chronickými infekcemi HCV a DM .

v tomto ohledu byly také provedeny některé zdánlivě negativní studie . Když vyšetřovatelé použili párové jaterní biopsie pacientů infikovaných HCV k posouzení faktorů ovlivňujících progresivní jaterní fibrózu po určitou dobu, DM nebyl mezi nezávislými prediktory .

patofyziologické mechanismy spojující inzulínovou rezistenci, diabetes a chronickou infekci HCV byly intenzivně studovány. Kromě těch, které již byly zmíněny, existují i další možná vysvětlení cirhózního rizika za takových okolností. Někteří vědci například našli vztah mezi glukózou a nedostatkem trvalé virologické odpovědi (SVR) na léčbu založenou na interferonu alfa , což přesně odpovídá riziku cirhózy. IR je základní vadou typu 2 DM a v souvislosti s HCV může mít vliv na nedosažení SVR . V prospektivní studii španělských pacientů s chronickou HCV infekcí , SVR byla jen v 32,8% v těch s IR nesoucí genotyp HCV 1 (homeostasis model assessment >2), vzhledem k tomu, že v nepřítomnosti IR (HOMA-IR ≤2), SVR byla robustnější 60.5%.

4.2. Virus hepatitidy B (HBV)

infekce HBV je uznávaným globálním zdravotním problémem, který postihuje přibližně 250 milionů lidí na celém světě . Chronické infekce mohou značně lišit v předmětu, od relativní nečinnosti (s minimální virové replikace nebo poškození jater) fulminantní onemocnění (s progresivní fibrózou). V druhém extrému existuje potenciál pro rozvoj cirhózy, selhání jater nebo HCC . Kromě virových faktorů mohou některé hostitelské faktory ovlivnit jak průběh onemocnění, tak dlouhodobou prognózu .

je k dispozici množství důkazů spojujících DM s rizikem cirhózy u pacientů infikovaných HBV, bez ohledu na jiné hlavní rizikové faktory . Výsledky velké populační studii prováděné v Tchaj-wanu (1997-2009) uvedly, že nově diagnostikovaným DM u pacientů s chronickou HBV-infekcí je nezávisle prediktivní cirhózy, jak je znázorněno Cox proporcionálních rizik modelu (HR=2.01, 95% CI: 1.39–2.91) dle věku, pohlaví, HBV léčbu HCC, a komorbidity index . Výskyt cirhózy byli 0.28 1.31 a na 10 000 osoba let v těch s a bez DM, resp. V podobné Tchajwanské studie chronicky HBV infikovaných pacientů (N=516), DM ukázal jako nezávislý rizikový faktor pro jaterní cirhózou v multivariační analýzou, úpravou pro věk, pohlaví a přetrvávající hepatitida (NEBO=5.2, 95% CI: 2.0–13.5) . Ještě další úsilí v Řecku (1998-2003), a zápis 174 subjektů, bylo zjištěno, že DM je spojena s více závažné fibrózy u pacientů s HBeAg negativní chronickou HBV infekcí (NEBO =2.96, 95% CI: 0.95–9.22; NEBO =3.87, 95% CI: 1.31–11.45) . Huo et al. tento problém se dále zabýval v prospektivní studii asijských pacientů (N=500) s chronickými infekcemi HBV. V multivariační analýze byl DM významně častější u cirhózy než u necirhotických pacientů; a v analýze Mallet et al . , DM byl osvědčený rizikovým faktorem pro progresi onemocnění jater, čímž se získá upravený poměr rizik (HR) 1.40 (95% CI: 1.32–1.48) .

z hlediska souvisejících mechanismů víme, že pacienti s HBV DNA zátěží překračující určitou prahovou hodnotu (≥105 IU / ml) mají pětinásobně vyšší riziko vzniku cirhózy . Při zkoumání vztahu mezi metabolickým syndromem a infekcí HBV Peter et al. setkal vyšší virovou nálož ve spojení s metabolickým syndromem než v jeho nepřítomnosti . Vliv DM na HBeAg seroclearance je zaměření izolované publikace , Čínské studii chronicky infikovaných pacientů (N=413), kteří podstoupili biopsii jater nebo přechodné elastography mezi lety 2005 a 2012. Po úpravě na virovou nálož, antivirovou terapii a nekroinflamaci byl DM na počátku potvrzen jako prediktor opožděné séroclearance HBeAg (HR=0,55, 95% CI: 0,32-0,97). Koncentrace jaterních enzymů (ALT, AST, GGT) slouží jako nespecifické indexy hepatocelulárního poškození (všechny příčiny). Podle Petera a kol., pacienti pozitivní na hepatitidu B s metabolickým syndromem prokázali vyšší stanovení ALT a GGT ve srovnání s pacienty bez metabolického syndromu . Wang et al. také uvádí, že hodnoty BMI >25 a hyperglykémie jsou nezávislé prediktory elevace ALT, a to i na vyšších úrovních v normálním rozmezí (horní polovina).

4.3. Nealkoholické Mastné Onemocnění Jater (NAFLD)

spektrum poruch chápaných NAFLD obsahuje jednoduché steatóza, steatohepatitida, jaterní fibrózy a cirhózy. Z nich je nejvíce benigní mastná játra, která podle odhadů pravděpodobně postihuje jednu třetinu dospělých Američanů . Nealkoholické steatohepatitis (NASH) představuje extrémní projev NAFLD, označena nejen tím, steatóza, ale také o zánět tkáně, buněčné poškození a fibrózy. Ačkoli jeho prevalence je nízká, odhaduje se na 2-3%, předpokládá se progrese k cirhóze a selhání jater a NASH je v současné době považován za nejčastější příčinu kryptogenní cirhózy .

DM, metabolický syndrom a souběžná NAFLD jsou pravděpodobně viníky progresivní jaterní fibrózy a cirhózy . Zatímco nealkoholická CLD má větší význam u diabetických (vs nediabetických) pacientů, Angulo et al. zjistili, že obezita a DM predisponují k rozvoji NASH, což představuje potenciální rizikové faktory pro závažnější jaterní fibrózu, cirhózu a možná i konečné onemocnění jater . Jak již bylo zmíněno, Nakahara et al. retrospektivně analyzoval vztah mezi metabolickými faktory a histologickou závažností NAFLD u velké kohorty pacientů (N=1365)s NAFLD prokázanou biopsií. V důsledku toho zjistili, že prevalence DM a stupeň fibrózy vykazovaly paralelní zvýšení, identifikace DM jako významného rizikového faktoru pro pokročilou fibrózu u pacientů s NAFLD. Další studie cazzy et al. podobně ukázala významnou souvislost mezi dm typu 2 a NAFLD u morbidně obézní populace. Tato asociace znamenala pokročilé formy NAFLD, zejména v přítomnosti NASH.

jiné mechanismy mohou ještě vysvětlit výše uvedené. Je známo, že vysoké koncentrace glukózy a inzulínu in vitro běžné u pacientů s NAFLD stimulují expresi růstového faktoru pojivové tkáně, což je stěžejní událost progresivní jaterní fibrózy . Kromě toho může funkčně zhoršující se cirhotická játra sama vést k rozvoji hyperinzulinémie a hyperglykémie . Proto je zcela možné, že DM oba výsledky a udržuje NAFLD .

4.4. Zneužívání alkoholu

alkoholická cirhóza je zvláště běžná v západních zemích. Ve studii provedené Kikuchi et al. při vyšetření pacientů (N=1478) s alkoholickou cirhózou byl DM jasně zapojen jako rizikový faktor cirhózy . Raff et al. také bylo zjištěno, že DM zvyšuje riziko cirhózy a HCC u pacientů s alkoholickým onemocněním jater .

alkoholické onemocnění jater a NAFLD mají podobný patogenní původ a histologické rysy, liší se fenotypy a rizikovými faktory, ale jsou označeny jedinečným histologickým kontinuem. Zpočátku existuje jednoduchá steatóza, postupující k steatohepatitidě a pak jaterní fibróze. Konečným koncovým bodem je cirhóza nebo HCC. Jako rizikový faktor pro NAFLD může DM zhoršit alkoholické onemocnění jater, které působí v synergii s příjmem alkoholu . Kromě toho může oxidační stres vyvolaný alkoholem podporovat poškození DNA a podněcovat cirhózu u diabetických pacientů.

5. Perorální Antidiabetikum Léky a Riziko Cirhózy

In vitro a in vivo preklinické výsledky studie ukázaly, důkazy o poškození jater nebo toxicity vzhledem k perorálních antidiabetik. To představuje problémy s řízením DM u pacientů s CLD, vzhledem k tomu, že většina antidiabetik (ADAs) je metabolizována v játrech.

5.1. Metformin

jako léčba první linie DM typu 2 se metformin obvykle používá k léčbě prediabetů a DM menší závažnosti nebo novějšího nástupu. Navzdory uvedeným přínosům, jmenovitě zlepšené celkové citlivosti na inzulín, snížené glukoneogenezi a zvýšenému využití glukózy v tkáni, zůstává jeho vlastní mechanismus účinku nejasný .

u potkanů s cirhózou je známo, že metformin snižuje poškození jater a zlepšuje jaterní fibrózu . Podle Doyla a kol., léčba metforminem snížila mortalitu a zlepšila výsledky u pacientů infikovaných HCV a koinfikovaných HCV / HIV s IR, kteří dostávali přímo působící anti-HCV léčbu . Jiné randomizované kontrolované studie (RCT) však nepotvrdily tuto potenciální histologickou transformaci NAFLD, ať už u dětí nebo dospělých . V současné době je Molekulární základ pro antifibrotické účinky metforminu stále předmětem spekulací.

Vysoká koncentrace metforminu jsou dosaženy v játrech a zdá se, že zlepšení IR aktivací AMP-aktivované protein kinázy (AMPK), která snižuje glukoneogenezi a zvyšuje vychytávání glukózy v kosterním svalu . Výsledky studií in vitro naznačují, že tato farmakologická cesta může inhibovat fibrogenní vlastnost HSC indukovanou transformujícím růstovým faktorem beta-1 (TGF-β1) prostřednictvím transkripčního koaktivátoru p300 . Ze známých fibrotických cytokinů je nejlépe charakterizován TGF-β1 . Fanda a spol. také ukázaly, že léčba metforminem potlačila zvýšení jaterních enzymů vyvolané CCl4, tvorba vláknitých Sept, akumulace pojivové tkáně, a upregulace kolagenu I . Aktivované HSC jsou klíčové pro progresi jaterní fibrózy a následné portální hypertenze. V tomto ohledu, vyšetřovatelé prokázali následující akce metforminu: (1) inhibice aktivace HSC; (2) inhibice aktivované HSC proliferaci, motilitu, a kontrakce; (3) snížení depozice extracelulární matrix; a (4) se zmenšil HSC-indukované angiogeneze. Léčba metforminem se tedy v tomto prostředí jeví jako zvláště výhodná .

5.2. Thiazolidindiony

thiazolidindiony (TZD) jsou agonisté gama receptoru aktivovaní peroxizomovým proliferátorem (PPARy). Taková činidla snižují IR bez přímé změny sekrece inzulínu . V Číně jsou v současné době k dispozici dva TZD (pioglitazon a rosiglitazon).

v metaanalýze osmi RCT hodnotících TZD přinesla léčba až 24 měsíců zlepšení v pokročilé nebo jakékoli fázi jaterní fibrózy, stejně jako rozlišení NASH . Použití pioglitazonu se pro tento účel jeví jako zvláště výhodné a má inhibiční účinek na zánět jater a fibrózu u pacientů s NAFLD . I při absenci DM se zdálo, že pokročilá fibróza NASH se zlepšila. Kombinované užívání serelaxinu a rosiglitazonu po dobu 2 týdnů podobně prokázalo účinnost při významném snížení prokázané jaterní fibrózy, což poskytuje potenciální novou léčebnou strategii . Nicméně, zjištění další meta-analýzy naznačují, že TZD terapie může zvrátit histologické rysy NASH zatímco má žádný vliv na pokročilou fibrózou .

5.3. Jiné látky

možná kvůli související hepatotoxicitě došlo k experimentální slepé uličce týkající se jiných antidiabetik (tj. Je tedy pravděpodobné, že jakékoli výzkumné pokusy by splnily etické překážky.

6. Závěr

DM je globálně endemický a existuje stále více pozorovacích důkazů, které jej spojují s cirhózou. V důsledku toho se očekává nárůst obou. Zdá se, že použití metforminu, činidla první linie pro DM, snižuje výskyt jaterní fibrózy/cirhózy. Není jasné, zda výše uvedená asociace je skutečně kauzální, nebo pouze odráží trvání/závažnost DM a zda je přítomen tělo prezentované údaje je zkreslený tím, zkreslení nebo chybné klasifikace. Kromě toho, potenciální vlivy antidiabetika třída/dávkování nebo trvání DM na riziko cirhózy musí být dále zkoumány, aby lépe definovat vztah mezi DM a cirhóza různé etiologie.

Střet Zájmů

autoři prohlašují, že neexistují žádné střety zájmů týkající se zveřejnění této práce.