Obrázek 2. Kalibrační křivka pro predikci přežití pacienta po 1 roce (A) a 3 letech (B) v tréninkové sadě a po 1 roce (C) ve validační sadě.

Stratifikaci Rizika a Přežití

Tabulka 3. Výpočet skóre a mezních bodů prognostických skupin.

Diskuse

V současné analýzy 1,022 pacientů léčených v naší instituci od roku 2007 do roku 2018, ukázali jsme, že molekulární podtypy (HR a HER2 status), MFI, místa extrahepatální metastázy (mozek, plíce, kostní metastázy), jaterních testů (celkový bilirubin, LDH, a GAR) byly nezávislé prognostické faktory BCLM pacientů. Proto byl vytvořen prognostický model pro pacienty s BCLM pomocí prognostických faktorů.

pokud jde o molekulární podtypy, HR pozitivní může naznačovat, že růst a proliferace rakoviny prsu jsou stále regulovány hormony, nazývanými hormonálně závislé nádory. Současně má endokrinní terapie výhody, včetně několika nežádoucích účinků a dlouhodobých účinků, které mohou pacientům pozitivním na HR často přinést dlouhodobé přínosy pro přežití. Proto byl HR pozitivní považován za významný faktor naznačující příznivou prognózu u časného a metastazujícího karcinomu prsu(1, 3-5, 8-10, 16). Ačkoli je amplifikace a nadměrná exprese HER2 považována za prediktor rizika vzdálených metastáz a úmrtí souvisejících s rakovinou prsu, následně vyvinuté Anti-HER2 látky výrazně zlepšily přežití HER2-pozitivních pacientů s karcinomem prsu (2, 9, 17). V éře cílené léčby, studie v jihovýchodní Nizozemsku bylo zjištěno, že riziko úmrtnosti HER2-negativních pacientů se zvýšil o 44% (95% CI 1.13–1.83, P = 0.003) ve srovnání s HER2 pozitivních pacientů (9). V naší studii se riziko úmrtí HR-negativních a HER2-negativních pacientů zvýšilo ve srovnání s HR nebo HER2-pozitivními protějšky, v souladu s těmito pozorováními. Pacienti s krátkou MFI, obvykle definovanou jako ≤24 měsíců, měli horší prognózu (3, 5, 9). Navíc, de novo MBC pacientů se zdálo, že mají výrazně lepší prognózu vzhledem k opakující se MBC pacientů, i když tento rozdíl se postupně snižuje s prodloužením nemoc-free interval (DFI) nebo MĚNOVÝCH finančních institucí (9, 18, 19). Lobbezoo et al. bylo zjištěno, že pacienti s MFI ≤24 měsíců měli významně kratší dobu přežití (9,1 vs. 29.4 měsíce, P < 0.001) než ty s de novo, stadium IV nemocí, ale u pacientů s delší MFI (>24 měsíců) měl podobnou prognózu (27.9 vs. 29.4 měsíců, P = 0.73) (9). Možným důvodem tohoto jevu je, že pacienti s relabující MBC dříve podstupují systematické terapie může být více rezistentní na chemoterapii než terapie-naivní pacienti s de novo MBC, ale další šetření je odůvodněné, (9, 18, 19). Tato studie potvrdila, že doba přežití pacientů s dlouhou MFI byla zkrácena ve srovnání s de novo MBC s pacienty s krátkou MFI poskytuje výrazně horší výsledek.

MBC přežití, se významně liší podle metastatických míst a u pacientů s viscerální metastázy byly spojeny se zvýšeným rizikem mortality ve srovnání s těmi, s non-viscerální metastázy (3-5, 9, 18). Navíc přítomnost mozkových metastáz měla větší dopad na přežití než jakákoli jiná metastatická místa (3, 5, 9, 18). Nebylo divu, že více metastáz mělo nepříznivější vliv na prognózu (3, 5, 9, 17, 18). V této analýze by extrahepatické metastázy, s výjimkou metastáz vzdálených lymfatických uzlin, mohly vést ke zkrácení přežití, pravděpodobně proto, že jaterní metastázy byly kriticky život ohrožujícím faktorem ve srovnání s metastázami lymfatických uzlin.

je třeba poznamenat, že pacienti s vyššími hladinami bilirubinu měli díky svým antioxidačním a protizánětlivým vlastnostem mnohem nižší riziko několika onemocnění (20). Nedávná studie také uvedla, že téměř 40% snížení rizika úmrtí bylo prokázáno u pacientů s časným karcinomem prsu s vyšší hladinou celkového bilirubinu (21). Hyperbilirubinémie však byla spojena se špatnou prognózou u pacientů s BCLM (22). Je možné, že, na rozdíl od relativně vyšší celkový bilirubin mezi non-metastatického karcinomu prsu u pacientů, zvýšený bilirubin 1,5 krát vyšší než horní hranice normálu (ULN) mezi BCLM pacienti mohou předpovědět závažné poškození jater, a tím přispět k vysazení léku nebo jaterní encefalopatie.

Warburg efekt disky nádorových buněk závisí na aerobní glykolýzy i když je přívod kyslíku dostatečný, která je charakteristickým znakem rakoviny metabolismus v kontrastu s normální tkání (23). LDH hraje nepostradatelnou roli v glykolýze díky své schopnosti přeměny pyruvátu na laktát během anaerobních podmínek (24). Deregulované hladiny LDH by mohly odrážet vyšší zátěž nádorů,horší odpověď na léčbu a prognózu, která byla dříve hlášena u více nádorů (21, 24-26). Metaanalýza prognostického účinku LDH u pacientů s karcinomem prsu ukázala, že vyšší hladiny LDH vedly k neuspokojivému OS a přežití bez progrese, které zahrnovalo 11 studií zahrnujících 6102 pacientů (27).

GGT, hlavní endogenní antioxidant, činí prekurzorové aminokyseliny asimilované a podílí se na syntéze glutathionu (28). GGT v nádorech umožňuje buňkám, aby rychle doplnit glutathion po obdržení pro-oxidant protinádorové terapie, a proto je v korelaci s lékové rezistence a špatné přežití (29). Zajímavě, Fentiman et al. bylo hlášeno, že byl zjištěn významně pozitivní vztah mezi zvýšeným GGT a rizikem rakoviny prsu (30). ALB syntetizovaný játry funguje jako antioxidant, transportér živin a díky svým jedinečným strukturálním vlastnostem se podílí na signálních drahách (31). Hypoalbuminémie se obvykle vyskytuje u pokročilých pacientů s rakovinou a je přičítána různým mechanismům, včetně zhoršené syntézy jater, zvýšeného katabolismu a kachexie (21, 31). Hypoalbuminémie je nezávislým ukazatelem špatné prognózy různých nádorů (21, 22, 32, 33). Na rozdíl od snížených hladin sérového albuminu mají hladiny GGT v séru tendenci být zvýšeny, když je poškozena funkce jater. Proto může mít GAR na základě výše uvedených dvou parametrů tu výhodu, že odráží schopnost rezervy jater a předpovídá prognózu (32, 33). V současné studii byly abnormální funkce jater (celkový bilirubin, LDH a GAR) korelovány s nepříznivým prognostickým dopadem na OS.

po analýze prognózy 123 pacientů s BCLM, Duan et al. bylo zjištěno, že pacienti se třemi nebo více jaterními metastázami nesli 2.26krát zvýšené riziko úmrtí ve srovnání s pacienty s <3 jaterními metastázami v multivariační analýze (10). Zdá se však, že charakteristiky jaterních metastáz v této studii nemají žádný rozdíl. K tomuto rozporu přispívají dva možné důvody. Za prvé, distribuce, počet a maximální průměr jaterních metastáz byly významně odlišné ve třech rizikových skupin, což naznačuje, že riziko úmrtnosti vzrostla s rozvojem jaterních metastáz v jednorozměrné analýze. Poté, abnormální funkce jater byla úzce související se nádor zatížení jaterních metastáz, nastavení role těchto faktorů v multivariační analýzy.

bylo provedeno mnoho studií o prognostických faktorech v nastavení BCLM. Analýza 145 pacientů s BCLM ukázala, že hypoalbuminémie, vyšší věk a negativita ER byly nezávislými prediktory špatného přežití (22). Řecký registru analýzu získány podobné výsledky, v nichž HR pozitivitu, nízký histologický stupeň, absence extrahepatálních metastáz, a dobrý výkonnostní stav byly významné prognostické faktory pro prognózu u jednorozměrné analýzy (34). Nedávné populační studie zahrnující více než 4000 pacientů s de novo BCLM určila demografické a socioekonomické faktory, patologické třídy, celkový počet extrahepatálních metastáz, léčbu a molekulární podtyp jako parametry ovlivňující celkové přežití významně (17). Regierer et al. vyvinul prognostické skóre pro MBC na základě HR stav, MFI, a lokalizace metastáz předvídat jejich prognózu a optimální léčbu individualizovat, který byl ověřen interně a externě (5). Bohužel stav HER2 nebyl zahrnut do prognostického skóre, a proto omezil jeho použitelnost. Modifikovaná GPA prsu u pacientů s BCBM integrující čtyři jednoduché klinické parametry měla bezprostřední roli při předpovídání jejich přežití, ale nebyla použitelná pro pacienty s BCLM (7). Pokud je nám známo, neexistuje prognostický model, který integruje tyto prognostické faktory pro pacienty s BCLM, takže náš model má pragmatický smysl.

v tomto výzkumu byla také určitá omezení. První, single-center a retrospektivní studie nevyhnutelně za následek výběrové zkreslení i když náš prognostický model byl ověřen interně a externě. Za druhé, pacienti, u kterých se později v průběhu onemocnění vyvinuly jaterní metastázy, byli vyloučeni, takže jsme nebyli schopni tyto pacienty vyhodnotit. Zatřetí, podrobné informace o výkonnostním stavu a léčbě nebyly v této studii k dispozici.

závěry

navzdory těmto omezením může tento výzkum poskytnout jednoduchý a spolehlivý prognostický model. Hlavní výhodou naší studie je začlenění parametrů snadno dostupných v klinické praxi na základě velkého vzorku pacientů s BCLM. Kromě vynikající klasifikace nádorů podle sekvenačních metod nové generace může náš model pomoci identifikovat podskupiny s různou prognózou a vést následnou terapii.

Dostupnost Údajů Prohlášení

původní příspěvky prezentované ve studii jsou zahrnuty v článku/Doplňkový Materiál, další dotazy mohou být směřovány na příslušného autora/y.

Etika Prohlášení

tato studie byla schválena nezávislé etické výbory FUSCC. Pacienti / účastníci poskytli písemný informovaný souhlas s účastí v této studii.

autorské příspěvky

LJ navrhla studii. XZ a YG shromáždily data. LJ a LF analyzovaly data a napsaly první návrh. ZW kriticky přezkoumala rukopis. Všichni autoři přispěli k článku a schválili předloženou verzi.

střet zájmů

autoři prohlašují, že výzkum byl proveden bez jakýchkoli obchodních nebo finančních vztahů, které by mohly být vykládány jako potenciální střet zájmů.

potvrzení

uznáváme Lei Cheng za provedení analýzy dat.

doplňkový materiál

zkratky

BCLM, rakovina prsu s metastázami jater; FUSCC, Fudan University Shanghai Cancer Center; ROC, receiver operating characteristic curve; MFI, metastatické-free interval; HR, poměr rizik; CI, interval spolehlivosti; OS, celkové přežití; MBC, metastatického karcinomu prsu; BCBM, prsu s mozkovými metastázami; LM, jaterní metastázy; GPA, vyhodnoceny prognostické hodnocení; HB hemoglobin; HR, hormonální receptor; HER2, lidský epidermální růstový faktor receptor 2; CT, počítačová tomografie; MRI, magnetic resonance imaging; ALT, alaninaminotransferáza; AST, aspartátaminotransferáza; FOSFATÁZY, alkalické fosfatázy, LDH, laktátdehydrogenáza; GAR, γ-glutamyl transferázy na albumin poměr; GGT, γ-glutamyltransferáza; ALB, albumin; CTCAE, Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky; ULN, horní hranice normálu.