kyselina alfa-linolenová: Omega-3 mastná kyselina s neuroprotektivními vlastnostmi-připravená k použití na klinice mrtvice?
Abstrakt
kyselina alfa-linolenová (Ala) je rostlinná esenciální omega-3 polynenasycené mastné kyseliny, které musí být získány dietou. To by mohlo vysvětlit, proč se závažným nedostatkem omega-3 příjem ukázal četné epidemiologické studie může zvýšit mozek je zranitelnost představuje důležitý rizikový faktor v rozvoji a/nebo zhoršení některých kardio – a neuropathologies. Role ALA u neurologických poruch zůstávají nejasné, zejména u mrtvice, která je hlavní příčinou úmrtí. My a ostatní identifikovali ALA jako potenciální nutraceutical chránit mozek před mrtvicí, vyznačující se tím, jeho pleiotropní účinky v neuroprotekce, vazodilataci mozkových tepen, a neuroplasticity. Tento přehled zdůrazňuje, jak chronické podávání Ala chrání před modely hlodavců hypoxicko-ischemického poškození a vykazuje antidepresivní aktivitu, účinky, které pravděpodobně zahrnují více mechanismů v mozku, a mohou být použity v prevenci mrtvice. Jeden z hlavních účinků může být prostřednictvím zvýšení zralý mozku odvozený neurotrofický faktor (BDNF), široce exprimované bílkoviny v mozku, která hraje klíčovou roli v neuronální údržbu, a učení a paměti. Pochopení přesné role ALA v neurologické poruchy poskytne základy pro rozvoj nových terapií pro pacienty a rodiny, kteří by mohli být zpustošen těchto poruch.
1. Úvod
dietní přístupy pro prevenci a rehabilitaci cévní mozkové příhody slibují zlepšení výsledků u jedinců s rizikem mrtvice a u těch, kteří měli cévní mozkovou příhodu . Ačkoli tam je hojnost literatury, která spojuje snížení rizika cévní mozkové příhody na určité prvky, dietní a zvýšení rizika cévní mozkové příhody do jiných určitých složek potravy, tam je nedostatek dat z klinických studií k přímé veřejné a lékaři v této důležité oblasti klinické potřeby. Sloučeniny s pleiotropními účinky zaměřené na snížení velikosti infarktu jedním nebo více mechanismy a zlepšení výsledku by byly výhodné při snižování ničivých účinků mrtvice na pacienty a jejich rodiny . Jedna sloučenina, která byla prokázána vyvinout neuroprotektivní, anti-pobuřující, a antidepresivní vlastnosti, je α-linolenová kyselina (ALA), 18-uhlík, základní omega-3 polynenasycené mastné kyseliny (PUFA) (Obrázek 1). V tomto přehledu diskutujeme o příznivých účincích kyseliny α-linolenové a klinicky relevantních datech, které naznačují, že další zkoumání této dietní složky může být užitečné při prevenci a zotavení mrtvice.
Omega-3 mastné kyseliny jsou potřebné pro normální zdraví, zejména pro vývoj a funkci mozku . Předchozí práce ukázaly, že plody moře-bohatá strava byla spojena s nízkou mírou ischemické choroby srdeční a autoimunitní poruchy v Grónsku Eskymáci, který byl obecně připisován příjem kyseliny eikosapentaenové (EPA) a kyselina dokosahexaenová . Změny ve stravě během posledního století směrem k vyšší celkové množství tuků a nasycených tuků obsah a sedavý způsob života je spojeno s nárůstem výskytu chronických onemocnění jako je hypertenze, diabetu a aterosklerózy , z nichž všechny jsou mrtvice rizikové faktory nebo ukazatele rizika. Kromě toho, omega-6 mastné kyseliny jsou konzumovány na vyšší úrovni ve srovnání s omega-3 mastných kyselin v typické západní stravy a byly zapojeny v koronární aterogenní . Rozdíl mezi oběma typy Pufa je zdůrazněna skutečnost, že vyšší poměr omega-6 mastné kyseliny (kyselina linolová) a omega-3 mastných kyselin (alfa-linolenové kyseliny), zvyšuje agregaci krevních destiček , je prothrombotic, a zvyšuje vazokonstrikci . Tyto účinky jsou pravděpodobně způsobeny alespoň částečně integrálními složkami buněčné membrány . Velké množství důkazů z experimentálních, klinický, a epidemiologický výzkum uvádí kardioprotektivní roli omega-3 mastných kyselin s dlouhým řetězcem EPA a DHA odvozených primárně z mastných ryb. Zatímco prospektivní observační kohortové šetření uvedlo, že spotřeba tučných ryb dvakrát nebo vícekrát týdně výrazně snižuje riziko kardiovaskulární smrti , závěry z randomizovaných klinických studií zkoumajících účinky rybí olej suplementace na kardiovaskulární onemocnění, morbidity a mortality v sekundární prevenci nastavení byly nekonzistentní. Čtrnáct randomizovaných klinických studií bylo hodnoceno oběma Messori et al. a Kwak et al. . Tyto dvě skupiny přijaly různé statistické metody, ale ani jedna nenalezla přínos spojený s doplňky omega-3 mastných kyselin oproti placebu . Důležitější je, nicméně, 14 randomizovaných klinických studiích zatím hlášeny byly malé a krátkodobé studie, které byly speciálně navrženy tak, aby vyhodnocení CVD koncovými body a, poznámka, 2 velké open-label studiích, že zpráva výhodu s omega-3 suplementace byly vyloučeny z jejich analýzy. Zatímco čeká na definitivní výsledky, které obsahují standardizovanou dávku a složení maximalizaci dostupnosti, American Heart Association vydala výživová doporučení, které doporučují příjem tučných ryb dvakrát týdně, což podtrhuje názor, že kardioprotektivní strava musí být bohatá na omega-3 mastné kyseliny . Existuje rozsáhlá literatura o účincích EPA a DHA na kardiovaskulární onemocnění ve srovnání s kyselinou α-linolenovou, prekurzorem EPA a DHA(viz a odkazy v nich uvedené).
2. Kardiovaskulární Onemocnění (CVD) a α-Linolenové Kyseliny,
Při absenci definitivní důkaz, několik zdrojů vyplývá, spíše než přímo stát, že vysoký poměr omega-6/omega-3, které představuje typické západní stravy může podporovat patogenezi mnoha onemocnění, včetně kardiovaskulárních onemocnění, rakoviny, zánětlivých a autoimunitních onemocnění. Je proto široce zastávaný názor, že obnovení rovnováhy omega-6/omega-3 v poměru 5 : 1 je důležité, ale tento „poměr teorie“ zůstává kontroverzní. Vysoký příjem omega-6 nemusí být charakteristický pro mnoho západních zemí a zaměření na poměr omega-6/omega-3 riziko odvádí pozornost od prostého zvýšení absolutního příjmu omega-3 mastných kyselin, což samo o sobě má příznivé účinky, zejména na kardiovaskulární zdraví . Zajímavé je, že pouze denní příjem EPA a DHA byl povýšen, zatímco absolutní a relativní změna omega-6/omega-3 v potravinářském mezi koncem období paleolitu a současný americký western stravy zdá se, že především zprostředkované výraznou změnou v linolenové kyseliny (LA): poměr kyseliny α-linolenové (ALA) stravy . To poukazuje na to, že význam ALA jako zvláště bioaktivní složky ze zeleninového potravinového zdroje byl podceňován, zejména proto, že lidé, stejně jako všichni savci, nemohou syntetizovat kyselinu α-linolenovou (např. ALA proto musí být získána ze stravy a vynikající zdroje ALA zahrnují řepku a vlašské ořechy . Ve skutečnosti, zájem na omega-3 v CVD soustředil hlavně na EPA a DHA, spíše než ALA, protože ALA bioconversion na EPA a DHA je minimální, a proto je strava bohatá na ALA nemusí plnit DHA požadavky (přehled ). Od té doby celou řadu ochranných mechanismů byly připisovány přímo na DHA (přehled ), strava suplementace s vysokou úrovní ALA byl vidět malý zájem ve srovnání s suplementace vytvarované EPA nebo DHA. To by mohlo být nešťastný výsledek s ohledem na rostoucí důkazy, že dietní ALA může také chránit před CVD.
nejprve byly v některých studiích na zvířatech prokázány diety obohacené ALA, které ovlivňují koncentraci lipoproteinu v plazmě. Tato schopnost snižovat lipoprotein s nízkou hustotou (LDL) může být důležitá, protože zvýšené hladiny LDL v plazmě jsou nápadně korelovány s rizikem rozvoje aterosklerózy a CHD. Bohužel tato plazmatická redukce LDL nebyla nalezena ve studiích na lidech, ačkoli spotřeba zdrojů obohacených Ala ovlivnila obsah LDL v ALA, EPA a DHA, které byly zvýšeny . Za druhé, spotřeba ALA-obohacený zdrojů a rybího oleje bohatého na EPA/DHA má podobné antiarytmické vlastnosti , které je známo, snížit člověka riziko infarktu myokardu a fatální ischemické choroby srdeční. Nicméně, závěr z prospektivní kohortové studie, které dietní ALA je prospěšné proti CVD byla nedávno napadena meta-analýzy k závěru, že zvyšující se příjem ALA může vyrábět pouze skromný kardioprotekci . Kromě modifikace iontových kanálů proudy vyvolané začleněním těchto polynenasycených mastných kyselin do buňky membránové fosfolipidové dvojvrstvy, které by mohly účet pro antiarytmické účinky omega-3 Pufa jsou paradoxní, antioxidační a anti-pobuřující látky a proto může nepřímo snížit oxidace a zánětu spojených s CVD . Strava bohatá na ALA snižuje prozánětlivých cytokinů, což zase souvisí s omega-6/omega-3 poměr (tj., nižší poměr snižuje prozánětlivých mediátorů ; zánět je považován za důležitou roli při ateroskleróze, což je hlavní rizikový faktor kardiovaskulárních onemocnění a mrtvice). V nedávné studii, de Goede a kolegové zkoumali 10 let incidence ICHS a cévní mozkové příhody ve vztahu k ALA příjem v holandské populační kohorty více než 20.000 dospělých. I když nebyla pozorována žádná souvislost mezi příjmem ALA a incidenční ischemickou chorobou srdeční, jejich studie odhalila, že příjem ALA snížil riziko mrtvice. Ve srovnání s populací Eskymáků, kde je poměr omega-6/omega-3 1, je poměr typické západní stravy 10/1-25/1 . Zvýšení příjmu ALA tedy může být prospěšné při snižování rizika mrtvice.
3. Mrtvice a α-Linolenové Kyseliny,
typická západní strava je přísně nedostatkem omega-3 mastných kyselin, a to může zvýšit riziko cévní mozkové příhody . Během ischemické cévní mozkové příhody je excitotoxicita glutamátu přes hyperaktivaci receptorů N-methyl-D-aspartátu (NMDA) hlavním mechanismem smrti neuronálních buněk v jádru a okolní ischemické oblasti zvané penumbra. Neuronální nekróza způsobená excitotoxicitou glutamátu nastává během několika minut až hodin po mozkové ischemii. To vytváří mimořádně snížené časové okno intervence pro podávání léčiv zaměřených na inhibici glutamát-zprostředkované buněčné smrti drah . Toto časové omezení akutní neuroprotekce bude pravděpodobně obtížné dosáhnout v klinické praxi upozorňující na význam prevence. Společný pohled na prevenci rizikových faktorů je snížit výskyt mrtvice. Nicméně rozvíjející se koncept v oblasti je, že nutriční faktory mohou mít ochrannou roli proti mrtvici-indukované poškození, studijní obor potenciálně významných pro ehp, ale stále nedostatečně řešena (viz ).
existuje mnoho důkazů, že ALA je silným neuroprotektivním činidlem proti fokální a globální ischemii na zvířecích modelech . Zdá se, že stejný mechanismus je základem klinických nálezů, kdy u dospělých mužů byly sérové hladiny Ala nezávisle spojeny s 37% snížením rizika cévní mozkové příhody . Také čím vyšší je příjem kyseliny α-linolenové, tím nižší je prevalence karotického plaku a podobné výsledky byly hlášeny u myší . ALA aktivuje neuronální pozadí usměrňovací draselného kanálu, který vede do membránová hyperpolarizace, což zase zvyšuje hořčík bloku vápníkových kanálů spojených s NMDA receptory, které hrají dominantní roli ve zprostředkování glutamát-zprostředkované excitotoxic neuronální buněčné smrti . V tomto hlodavce model globální ischémie, kde hipokampálních pyramidových neuronů smrt je způsoben především glutamátové excitotoxicity, zjistili jsme, že ALA působící hluboký ochranný účinek, který byl výraznější a reprodukovatelné než s EPA a DHA . Další studie u hlodavců odhalil zásadní roli pro transkripční faktor, nukleární faktor kappa b, schopnost ALA chránit neurony před ischemie a k navození tolerance , což je jev, kde se neurony stávají rezistentní na stresující prostředí, jako je například ischemie . Bylo prokázáno, že ALA zvyšuje hladiny neurotrofického faktoru odvozeného z mozku (BDNF), široce distribuovaného proteinu, který v mozku provádí různé funkce, včetně udržování neuronů, učení a paměti, přežití neuronů a neurogeneze . Jiné proteiny, jako je Hsp70, protein tepelného šoku, který působí jako proteinový Chaperon, mají také roli při regulaci programované buněčné smrti (tj. Zatímco některé vlastnosti jsou známy, přesné mechanismy, kterými kyselina α-linolenová uplatňuje své pleiotropní vlastnosti v mozku, stále nejsou jasné. Omega – 3 mastné kyseliny působí prostřednictvím více mechanismů, jako je změna tekutosti plazmatické membrány, lipidových raftů a mechanismů přenosu signálu kromě účinků na genovou expresi . Vymezení mechanismů zprostředkovaných ALA může zvýšit počet buněčných a molekulárních cílů, které vedou ke zvýšení terapeutické účinnosti.
4. Cévní mozková příhoda a neurotrofický faktor odvozený od mozku (BDNF)
ze známých genových cílů ALA vykazuje BDNF slib jako terapii mrtvice. V mnoha studiích bylo prokázáno, že BDNF snižuje velikost infarktu a zlepšuje výsledek (viz a odkazy v něm uvedené), zatímco blokování endogenního BDNF zhoršuje ischemii . Podávání BDNF intravenózní cestou i intracerebroventrikulární cestou snížilo velikost infarktu a zlepšilo výsledek v modelu přechodné okluze střední mozkové tepny mrtvice . U lidí však očekávané farmakokinetické výzvy ztěžují vývoj samotného BDNF jako terapie na klinice . Tento problém však vytváří příležitosti k objevování sloučenin, které zvyšují endogenní expresi BDNF v mozku. Za tímto účelem chronická léčba ALA zvyšuje hladiny BDNF mRNA a bílkovin v kůře a hipokampu (Obrázek 2), dvě oblasti mozku, které jsou citlivé na ischemii, ale jsou také zapojeny do plastických reakcí. Ala zvyšuje neurogenezi, synaptogenezi a synaptickou funkci v mozku hlodavců . Schopnost zvýšit neurogenezi v mozku je kritická, protože bylo prokázáno, že nervové kmenové buňky zlepšují neurologickou funkci při mrtvici . Nervové kmenové buňky mohou modulovat ischemické prostředí prostřednictvím upregulace přežití-podpora/neurotrofní faktory jako BDNF a/nebo obnovením neurotransmiter funkce díky integraci do stávajících sítí a zlepšení síťové obvody. Celkově tato zjištění naznačují, že ALA indukuje toleranci a snižuje velikost infarktu u zvířecích modelů mrtvice. ALA byla také prokázána uplatnit antidepresivní aktivitu a zvýšení BDNF mRNA a proteinové hladiny v mozku, což zase pravděpodobně stimuluje neurogenezi, synaptogenesis, a synaptické funkce. Výhody mezi příjmem ALA a snížení rizika cévní mozkové příhody u lidí, podstatné důkazy, že ALA snižuje velikost infarktu, zlepšuje výsledky a přežití v modelech na zvířatech, a skutečnost, že ALA vykazuje široké bezpečnostní rozpětí, poskytuje silné důvody pro systematické studium ALA správy v tahu.
5. Mrtvice, deprese, ALA a BDNF
Poststroke deprese je běžný výskyt a může nepříznivě ovlivnit výsledek po cévní mozkové příhodě . Mrtvice a deprese jsou komplexní a mnohostranný onemocnění, ale obě poruchy mají společné patologické substráty, které by mohly být cílené terapeutické intervence. Například roste důkaz, že neuroplasticita hraje klíčovou roli v obou patologiích. V důsledku toho, sloučeniny, které zvyšují neuroplasticity v mozku by mohla zmírnit, nebo předejít infarktu a snížit následné důsledky, jako poststroke depression.
longitudinální studie 50 000 žen zjistila, že zvýšený příjem ALA snižuje depresivní symptom . Dřívější studie ukázaly podobné výsledky . U normálních myší měla léčba ALA (podávaná intravenózně nebo ve stravě) antidepresivní účinek. Tento účinek byl spojen se zvýšenou synaptogenezí a zvýšením hladin mRNA BDNF v mozku (obrázek 3; ). Důkazy ukazují, že antidepresivní léky zvyšují aktivační TrkB receptory, vysoké afinitě receptoru, který váže BDNF a je klíčovou událostí v vyvíjení antidepresivní vlastnosti ; BDNF byl zapletený ve zprostředkování antidepresivní účinky v mozku .
6. Závěr
společné s několika dalšími skupinami jsme prokázali široké neuroprotektivní a neuroplastický potenciál omega-3 injekce u zvířecích modelů neurodegenerativních podmínky, včetně akutní neurologické zranění, jako jsou mrtvice a poranění míchy (přehled viz . Kromě toho bylo prokázáno, že intravenózní perfúze omega-3 mastné kyseliny-ve formě 10% emulze rybího oleje doplňující parenterální výživu-zlepšuje výsledky související s selháním orgánů . I když vliv omega-3 mastných kyselin intravenózní suplementace v lidských neurologických onemocnění nebyla řešena, je lákavé spekulovat, že tento přístup může nabídnout významný přínos v lidských ischemických stavů. S ohledem na omega-3, spotřeba, maximální dávka 3 g/den dlouhý řetěz omega-3 splňuje Obecně Uznávané jako Bezpečné postavení ve Spojených Státech a francouzské doporučení nesmí přesáhnout více než 15 krát Denní Doporučený Příjem . Proto jsme přesvědčeni, že ve světle současné době k dispozici údaje, konvenční doporučení omega-3 v dávce 1 g/den ALA, nebo 0.750–1 g/den EPA + DHA, může nabídnout léčebný přínos u pacientů s rizikem kardiovaskulárních onemocnění. Je také pozoruhodné, že tyto dávky jsou bez nežádoucích účinků. Obecná shoda o důležitosti stravování pro zdraví se může stát zvláštním závazkem pro prevenci, zotavení a rehabilitaci po mrtvici. Zdravé stravování po cévní mozkové příhodě může být důležité pro zotavení, i když je zapotřebí další formální testování, protože by to mohlo být pro zlepšení výsledku a snížení opakovaného výskytu. Výběru zdravé potraviny může být problém, základní význam identifikace přírodních produktů s zdravotní přínos, jako ALA, který je nechráněný, přirozeně se vyskytující omega-3 mastné kyseliny obsažené v potravinách. ALA má protizánětlivé a jiné potenciální příznivé vlastnosti a na základě hmotnosti dostupných údajů může snížit riziko mrtvice, velikost a/nebo následky. Mezi zdroje kyseliny α-linolenové patří mimo jiné lněné semínko, řepka a vlašské ořechy. ALA je dobře snášena a může být doplněna do stravy v různých zdrojích potravy včetně muffinů. Potenciální přínosy ALA jsou podporovány jak studiemi na zvířatech, tak observačními epidemiologickými studiemi u člověka. Klinické studie v rané fázi hodnotící kyselinu α-linolenovou jsou opodstatněné, a pokud to svědčí o přínosu, měly by následovat rozsáhlejší studie tohoto přípravku v prevenci cévní mozkové příhody.
střet zájmů
autoři prohlašují, že neexistuje žádný střet zájmů ohledně zveřejnění tohoto příspěvku.
Poděkování
Tato práce byla podpořena Obrany Omezení hrozeb Agentura Grant nos. CBM.NEURO.01.10.NÁM.012 a CBM.NEURO.01.10.NÁM.019 a CNRS a St Hubert a Fondation pour la Recherche Médicale Grant no. DRM20101220421 Nicolasovi Blondeauovi. Autoři děkují Dr .. Catherine Heurteaux pro mnoho užitečných diskusí a všechny jejich minulé i současné členy týmu a spolupracovníky, kteří přispěli k datům a diskusi v recenzi.
Leave a Reply