Charles W. O ‚ connell, MD,

Úvod

Metformin je první linie agenta pro diabetes mellitus 2. typu často používán jako monoterapie nebo v kombinaci s perorální diabetické léky. Je členem třídy biguanidů a jeho hlavní zamýšlený účinek je vyjádřen inhibicí jaterní glukoneogeneze. Kromě toho metformin zvyšuje citlivost na inzulín, zvyšuje využití periferní glukózy a snižuje příjem glukózy v gastrointestinálním traktu. Fenformin, dříve používaný biguanid, byl stažen z trhu v roce 1970 kvůli jeho spojení s četnými případy laktátové acidózy. Metformin se v současné době hojně používá při léčbě diabetu a je nejčastěji předepisovaným biguanidem na celém světě. Terapeutická dávka metforminu se pohybuje od 850 mg do maximálně 3000 mg denně a obvykle se dělí na dávkování dvakrát denně. Používá se primárně při léčbě diabetu, ale používá se v jiných stavech spojených s inzulínovou rezistencí, jako je syndrom polycystických ovarií. MALA je vzácná, ale dobře hlášená příhoda, která se vyskytuje jak při terapeutickém použití,tak při předávkování.

prezentace případu

22letá žena se představuje na pohotovostním oddělení poté, co byla nalezena vedle dopisu na rozloučenou její rodinou. Předpokládalo se, že vzala neznámé, ale velké množství metforminu jejího manžela. Dorazí na ED téměř 10 hodin po požití. Byla rozrušená, ale obeznámená. Hlásí, že má nevolnost a vágní pocity nevolnosti a je velmi rozrušená stavem svého kriticky nemocného manžela. Má nějaké povrchové tržné rány na levém předním předloktí. Její životní přiděluje při příjezdu byli: T 98.9 stupňů Celsia, HR zpočátku 140 bpm, který se zlepšil na 110 bpm brzy po příjezdu, TK 100/50, RR 22, O2 sat 98% na vzduchu v místnosti. Při vyšetření byla rozrušená a neklidná, s vyznačenou tachykardií a plíce byly jasné auskultaci s mírně rychlými dýcháními. Je ostražitá a orientovaná na osobu, místo a čas bez rigidity nebo klonu. Měla nějaké sebepoškozené, povrchní, lineární tržné rány. Monitorování srdeční telemetrie ukázalo úzkou komplexní sinusovou tachykardii. Laboratorní analýza krve odebrané brzy po příjezdu ukázala následující krevní plyn: pH 7,16, pCO2 30 mmHg a hydrogenuhličitan 15. Komplexní metabolický panel byl významný pro sodík 144 mEq / L, chlorid 105 mEq/ L, hydrogenuhličitan 15 mEq / L a kreatinin 1,2 mg / dl. Aniontová mezera byla vypočtena na 24. Mezi další laboratoře patří: ethanol 105 mg / dL, laktát 8.Koncentrace 7 mmol/L (normální rozmezí 1-1, 8 mmol/L), acetaminofenu a salicylátu nebyly měřitelné.

otázky

1. za jakých klinických scénářů by mělo být podezření na otravu metforminem?
2. které laboratorní testy mohou být užitečné při léčbě otravy metforminem?
3. kdy by měla být dialýza použita při léčbě laktátové acidózy (MALA) spojené s metforminem?

epidemiologie

MALA je vzácná, ale potenciálně smrtelná komplikace spojená s užíváním metforminu. Incidence je považována za 2-9 případů na 100 000 pacientů ročně. Laktátová acidóza je u metforminu asi 20krát méně častá než fenformin.

patofyziologie

přesný mechanismus a role metforminu v prostředí MALA je kontroverzní téma. Mechanismus redukce jaterní glukoneogeneze je způsoben inhibicí komplexu mitochondriálního respiračního řetězce I, což způsobuje pokles buněčné produkce ATP. Glukoneogeneze, energeticky nákladný proces, je snížena v důsledku zhoršeného energetického stavu. Právě toto mitochondriální poškození vede k hromadění kyseliny mléčné, substrátu zastavené glukoneogeneze. Jedná se o velmi běžně používaný lék, ale MALA je poměrně vzácná klinická entita. Roli metforminu v rozvoji laktátové acidózy nebyl zcela objasněn a je dále komplikováno v literatuře mnoho hlášených případů MALA, bez zvýšené koncentrace metforminu.

Metformin nepodléhá jaternímu metabolismu a je primárně vylučován renálním systémem beze změny. Predispoziční stavy vedoucí k selhání ledvin jsou obvykle spojeny s MALA. MALA by sa pravdepodobne rozdeliť do samostatných subjektov: 1) akutní předávkování s laktátovou acidózou 2) ty s základní příčiny pro metforminem a hromadění laktátu a 3) ty, kteří s náhodné, laktátová acidóza od jiných etiologie, spíše než kauzální z metforminu. MALA je velmi vzácné, když předepsané pro low-rizikové skupiny menší sklon k rozvoji laktátové acidózy a vyhnout u pacientů s alkoholismem, srdeční selhání a významné respirační onemocnění. V Cochrane review dospěla k závěru terapeutické použití metforminu není spojeno se zvýšeným rizikem laktátové acidózy, pokud žádné kontraindikace jsou přítomny. Na rozdíl od sulfonylmočovin není obvykle spojena s hypoglykémií v prostředí předávkování nebo otravy, s výjimkou vzácných kriticky nemocných případů se systémovou buněčnou dysfunkcí.

klinické projevy

MALA jsou potenciálně smrtelné a identifikace je rozhodující. Může to být obtížná diagnóza v nastavení omezené historie. Typické příznaky mohou být poměrně mlhavé a zahrnují bolest břicha, nevolnost, zvracení, malátnost, myalgii a závratě. Tachypnoe ve fyziologické reakci na metabolickou acidózu může být časným příznakem. Gastrointestinální nežádoucí účinky jsou častým vedlejším účinkem při terapeutickém použití metforminu v nepřítomnosti laktátové acidózy. V závažnějších případech se může projevit změněným duševním stavem, kómou, hypotenzí, hypotermií a respirační nedostatečností.

MALA je často spojován s nástupem nové ataky renální insuficiencí, takže souběžných stavů jako je sepse, srdeční selhání, hypovolémii ze ztráty tekutin často uspíšit nástup MALA. Tyto souběžné komorbidity a nemoci mohou poskytnout diagnostickou výzvu ve schopnosti zjistit, zda je metformin viníkem nebo jen přihlížejícím ve vývoji těžká laktátová acidóza.

diagnostika

klasickou trojicí MALA je selhání ledvin, těžká laktátová acidóza a zvýšené koncentrace metforminu. Koncentrace metforminu však není často snadno dosažitelným laboratorním testem ve většině nemocnic. Předávkování metforminem může také nastat při absenci selhání ledvin, zejména při akutním předávkování. Proto je včasná diagnóza často založena na klinických projevech a spoléhání se na náhradní markery v souvislosti s klinickou anamnézou pro stanovení diagnózy. Laktátová acidóza je obvykle definována jako pH menší než 7,35 a krevní laktát = 5 mmol/L Těžká laktátová acidóza je jistě nejsou specifické pro MALA a je spojena s mnoha jinými život-ohrožující onemocnění, jako je ischemická střeva a sepse, stejně jako jiné toxické expozice, jako je například kyanid, oxid uhelnatý, sirovodík, atd. Všechny tyto jiné alternativní diagnózy by měly být zváženy při těžké laktátové acidóze. Kreatinin bude často zvýšen jako marker renální insuficience, ale může být normální, zejména při akutním předávkování. Měření koncentrace metforminu by mělo být dosaženo, pokud je k dispozici, nicméně výsledky jsou zřídka k dispozici včas, aby byly užitečné při počáteční léčbě a klinické léčbě.

léčba

počáteční léčba MALA je do značné míry podpůrná a zahrnuje doplňkový kyslík, stejně jako podporu dýchacích cest a ventilátoru. Aktivní uhlí může být zváženo u pacientů při vědomí, kteří se objeví brzy po požití. Intravenózní krystaloid by měl být zpočátku podáván k resuscitaci hypotenzních pacientů. Pacientům, kteří nereagují na podávání tekutin, by měly být podávány vazopresory. Hydrogenuhličitan sodný může být zvažován u těžce acidemických pacientů, kteří jsou refrakterní vůči jiným podpůrným opatřením, ale jeho použití a účinnost je kontroverzní. Identifikace a léčba základních stavů, které mohly přispět k rozvoji MALA, má zásadní význam. Je zřejmé, že ukončení metforminu při léčbě renální insuficience je klíčovým faktorem jak v prevenci, tak v léčbě MALA.

Metformin je dialyzovatelný. Při těžké otravě metforminem se doporučuje mimotělní odstranění. Některé obecné doporučení pro zahájení dialýzy, jsou následující: 1) laktát-koncentrace větší než 20 mmol/L 2) pH menší než nebo rovno 7.0 3) šok 4) snížená úroveň vědomí a 5) selhání jiné standardní podpůrná léčba. Intermitentní hemodialýza je počáteční možností léčby. Hypotenze může učinit hemodialýzu náročným úsilím.

diskuse o případových otázkách

1. za jakých klinických scénářů by mělo být podezření na otravu metforminem?
   odpověď: otrava metforminem a MALA se mohou projevit poněkud mlhavým klinickým projevem. Identifikace acidózy a získání klinické anamnézy expozice metforminu jsou základními složkami diagnózy.
2. které laboratorní testy mohou pomoci při léčbě otravy metforminem?
   odpověď: otrava metforminem a MALA se mohou klinicky projevit nespecifickým způsobem. Změněný duševní stav, bolest břicha, nevolnost, zvracení, tachypnoe, hypotenze u člověka metformin terapeuticky nebo v předávkování by měla zvýšit podezření na MALA. Identifikace nevysvětlitelné laktátové acidózy je často prvním vodítkem. Pacienti užívající metformin s nedávným poklesem renálních funkcí jsou často srážením vývoje MALA. Panel chemie séra, kyselina mléčná a krevní plyn mohou být užitečné při stanovení předpokládané diagnózy otravy metforminem, pokud je v korelaci s klinickou anamnézou a projevy. Tyto testy mohou být také užitečné při sledování odpovědi na léčbu. Metformin koncentrace mohou být užitečné při potvrzení diagnózy, ale tento test je obvykle není k dispozici včas, aby průvodce klinické rozhodování u lůžka.
3. kdy by měla být dialýza použita při léčbě MALA?
   odpověď: Metformin je primárně vylučován ledvinami a MALA se často projevuje při selhání ledvin. Obecné pokyny pro zahájení dialýzy zahrnují přítomnost těžká laktátová acidóza s ph < 7.0 nebo laktátu vyšší než 20 mmol/L, šok, změněný duševní stav a selhání další podpůrnou péči.

závěr

byl pacient přijat na jednotku intenzivní péče a vzhledem k tomu, intenzivně hydratované s normální fyziologický roztok k léčbě hypotenze se systolickým krevní tlak 80-90 mmHg přes noc. Hladiny acidózy a kyseliny mléčné se během následujících 24 hodin vymizely a hladiny kreatininu zůstaly normální. Byla propuštěna v den nemocnice 2 Poté, co byla očištěna psychiatrií.