Zatímco sekundární infekce, bakteriální, virové, a další patogeny jsou dobře popsané jevy chřipky, SARS, MERS, a dalších respiračních virových nemocí, údajů ohledně superinfekce/coinfections v COVID-19 zápal plic jsou omezené a stále rozvíjející se. Relativně vysoký výskyt závažné infekce a mortality v COVID-19 je si myslel, částečně v důsledku sekundární infekce, vedle nedostatek přirozené imunity a virové replikace v dolních dýchacích cest, což vede k vážné poranění plic a syndrom akutní respirační tísně. Zejména existuje touha vyhnout se invazivním diagnostickým postupům, jako je bronchoskopie a radiologické zobrazování, jako je počítačová tomografie (CT), aby se minimalizovaly postupy vytvářející aerosol a expozice zdravotnického pracovníka. To vytvořilo poněkud jedinečnou diagnostickou výzvu při hodnocení a zvládání sekundárních infekcí v této populaci ve srovnání s jinými respiračními virovými onemocněními.

Zde nabízíme stručný přehled současných znalostí a zkušeností týkajících se sekundární infekcí v COVID-19, s cílem pomoci poskytovatelům dělat zásadní rozhodnutí o léčbě v nemocnici a/nebo těžce nemocných pacientů se SARS-CoV-2 infekce.

budeme poskytovat aktualizace, jakmile budou k dispozici nová data a klinické zkušenosti.

Klíčové Body,

Zatímco údaje jsou omezené, stále se rozvíjející, a to především z mezinárodních zkušeností, jsme na vědomí následující trendy:

• Sekundární infekce jsou údajně běžné v nemocnici, těžce nemocných COVID-19 pacientů, zahrnující mezi ~10%-30% případů s mnohem větší frekvencí v JIP.
• u pacientů se závažným onemocněním je mnohem větší pravděpodobnost (10x) bakteriálních / plísňových sekundárních infekcí než virových (2x).
• ICU pacientů s dlouhotrvající nemoci/intubace mají častější detekce multirezistentních Gram-negativním patogenům, což pravděpodobně odráží nemocniční infekci.
• Coinfections v COVID-19, zvláště s další sezónní respirační viry, jsou velmi časté a jsou zohledněny v hodnoty séropozitivity až 80% a PCR pozitivity ~20%; tyto se nezdají být nad úrovní pozadí respiračních virových infekcí u non-COVID-19 pacientů léčících se s respirační příznaky.
• COVID-19 onemocnění u dětí se zdá být méně závažné, které mohou odrážet základní rozdíly v imunologii nebo biologie; nicméně, až do 6% dětských případů COVID-19 mohou být závažné/kritické.

Definice

Podle CDC, superinfekce je „infekce po předchozí infekci, a to zejména, když způsobeno mikroorganismy, které jsou rezistentní nebo se staly rezistentní na antibiotika používaná dříve,“ zatímco coinfection je infekce současně s počáteční infekce. Rozdíl je časový: koinfekce se vyskytují současně, zatímco superinfekce se vyvíjejí po počáteční infekci. Zatímco tyto dva termíny jsou používány zaměnitelně v lékařské literatuře a klinické praxi, a může nebo nemusí zahrnovat stejné sady patogenů, ve skutečnosti jsou to odlišné klinické entity.

superinfekce a koinfekce jsou běžné u respiračních virových onemocnění.

Studie ukázaly, že až 65% laboratorně potvrzených případů chřipky infekce jsou komplikovány bakteriální co/superinfekce s většinou v rozmezí mezi 11% a 35% v meta-analýze. Sekundární infekce po respirační virové onemocnění, nejčastěji se týkají dolních cest dýchacích, s Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae a Staphylococcus aureus je nejčastěji hlášených patogenů.

superinfekce a koinfekce mohou zvýšit patogenezi, což zvyšuje morbiditu a mortalitu virových infekcí.

ve skutečnosti se většina úmrtí spojených se španělskou pandemií chřipky v roce 1918 nepovažovala za způsobenou samotným virem H1N1, ale spíše sekundární bakteriální pneumonií. Bakteriální superinfekce byla také spojena s vyšší morbiditou a úmrtností pozorovanou během pandemie chřipky v letech 1957, 1968 a 2009. Například během pandemie prasečí chřipky v roce 2009 byly bakteriální superinfekce identifikovány u 29% -55% úmrtí. Cytokinová bouře nebo hypercytokinémie popisuje hyperaktivaci imunitního systému, která může být vyvolána nebo zhoršena sekundárními infekcemi. To může vést k ničivé a nenapravitelné destrukci plicní tkáně, protože prozánětlivé cytokiny poškozují alveoly, malé vaky v plicích odpovědné za výměnu plynů a okysličení.

Superinfekce a Coinfections Jsou Náročné Diagnostikovat

Diagnóza sekundární bakteriální infekce obvykle vyžaduje testování vzorků získané sputum vykašlávání/indukční, nosohltanu/orofaryngeální výtěry z dýchacích cest, bronchoskopie, punkce hrudníku, a/nebo plicní tkáně biopsie. Konvenční diagnostické testy mají špatnou citlivost při identifikaci etiologických organismů odpovědných za respirační infekce. V recenzi 5,025 případech společenství-získané bakteriální pneumonie od FDA záznamy z 1996-2007, pouze 44,7% případů se patogen identifikován. I když jsou konvenční metody založené na kultuře kombinovány s novějšími molekulárními technikami, jako je multiplexní PCR a testování antigenu v moči, 62% hospitalizovaných pacientů s pneumonií zůstává bez mikrobiologické diagnózy .

předběžné studie a neoficiální důkazy z oblastí COVID-19 s vysokou zátěží v zámoří naznačují, že superinfekce jsou běžné, zejména v těžkých případech. Studie analyzuje prediktory úmrtnosti mezi 150 COVID-19 případech v Wuhan oznámil, že ze 68 mrtvých, 11/68 (16%) mělo sekundární infekce, i když další podrobnosti nebyly stanoveny. V jiné studii Wuhan u 41 pacientů byly sekundární infekce (definované jako pozitivní respirační nebo krevní kultura spolu s kompatibilním klinickým syndromem)hlášenou komplikací u 31% pacientů na JIP a 10% pacientů celkově. Stručná zpráva popisující vlastnosti 3,200 COVID-19-související úmrtí z mnoha regionů Itálie, hlášeny „superinfekce v 8,5%“ případů, ale žádné další podrobnosti nebyly poskytnuty.

komplexní přehled o 221 pacientů s SARS-CoV-2 zápal plic přijat na Zhongnan Nemocnice Wuhan, poskytuje bystrý, ale poněkud nejasné, informace. V naší interpretaci bylo hlášeno, že 57/221 (25,8%) pacientů má koinfekce, což předpokládáme, že zahrnuje sekundární infekce, které byly přítomny při přijetí. Většina z nich byla virová (57,9% nebo 33/57) oproti bakteriálním (29,8% nebo 17/57) nebo houbovým (12,3% nebo 7/57), jak je znázorněno na obrázku 1. Devatenáct pacientů (8,6%) údajně vyvinulo nozokomiální infekce během hospitalizace. Série zahrnovala 55 těžkých / 166 nezávažných případů. Zejména pacienti s těžkým onemocněním měli 10krát vyšší pravděpodobnost superinfekcí bakteriemi nebo houbami než nezávažné případy a dvakrát vyšší pravděpodobnost virových superinfekcí.

Zejména, mezi COVID-19 JIP případech v Zhongnan Nemocnice, tam byla vysoká uvádí četnost sekundárních infekcí s karbapenem-rezistentních Acinetobacter baumannii, zejména mezi JIP úmrtí (55.6% nebo 5/9) versus JIP pacientů v konečném důsledku převedena na oddělení (17.4% nebo 4/23). Jediný případ sekundární infekce jak a. baumannii, tak Klebsiella pneumoniae byl také hlášen v přehledu 99 pacientů přijatých do nemocnice Wuhan Jinyintan. Podobná zjištění byla hlášena v malé sérii pěti případech přijat do francouzské nemocnice, z nichž všichni byli návštěvníci z Číny, kde jeden případ závažného onemocnění s ARDS a multi-orgánové selhání rostl A. baumannii a Aspergillus flavus endotracheální kultur. Zatímco velikost vzorku byla omezená, tato zjištění naznačují nozokomiální přenos nemocničních organismů u kriticky nemocných ventilovaných pacientů a / nebo endogenní kolonizaci flórou nesoucí antimikrobiální rezistenci. To je v souladu se zprávami o silně multirezistentních organismech cirkulujících v jižní a jihovýchodní Asii. Poskytovatelé obavy o sekundární infekcí v silné COVID-19 případech by se měli poradit institucionální antibiograms a/nebo zvážit lokální lékové rezistence a nemocnice epidemiologické vzory při výběru empirické režimy zaměřené zejména na gram-negativní, nozokomiální, a/nebo oportunní patogeny.

Poslední omezena pozorování naznačují, že coinfections v COVID-19 pacientů jsou častěji virové než bakteriální, a sazby virové coinfections v COVID-19 nemoci jsou v souladu s tím, co je vidět u jiných respiračních virových onemocnění.

studie z 30 COVID-19 pacientů v Qingdao (provincie Shandong, Čína severovýchodu) navrhl vysoký podíl coinfections u jiných respiračních patogenů na základě protilátek IgM v séru detekce. Poznámka, tato protilátka panel byl omezen na devět respirační patogeny (včetně chřipky A/B, parainfluenza virus, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila), a okno IgM pozitivity s ohledem na každý z těchto patogenů nebyl definován, což možná odráží infekce v nedávné minulosti. Za předpokladu, že tyto omezení, 24 (80%) z těchto pacientů prokázala coinfection s alespoň jeden respirační patogen; nejčastěji zjištěných patogenů byly chřipky A (60%) a chřipky B (53%), následovaný M. pneumoniae (23%) a L. pneumophila (20%).

Nedávné údaje z naší nemocnici ve Stanfordu, podporu vysoké míry coinfection mezi COVID-19 pacientů v Severní Kalifornii. Z 1,217 vzorky od symptomatických pacientů z více Severní Kalifornii testovány na SARS-CoV-2 a jiných respiračních patogenů:

• 116 (9.5%) pozitivní testy na SARS-CoV-2 a 1101 amerických (90.5%) negativní
• 318 (26.1%) byly pozitivní na jiných respiračních virů pomocí multiplex PCR testování
• 24/116 (20.7%) SARS-CoV-2-pozitivních případů měl dýchacích coinfection, ve srovnání s 294/1,101 (26.7%) SARS-CoV-2-negativní případy

Statisticky, tam byl žádný rozdíl v míře výskytu respiračních coinfections srovnání SARS-CoV-2 a non-SARS-CoV-2 případy.

V kontrastu, dopis popisující klinické zkušenosti v Shenzhenu (provincie Guangdong, jihovýchodní Čína) poznamenal, že ve skupině 186 symptomatických pacientů přijatých do Shenzhen Nemocnice, 92 pacientů pozitivní testy na SARS-COV-2 a z nich, pouze 3,2% byly souběžnou s jinými respiračními patogeny určena multiplex PCR testování respirační vzorky.

i Když je obtížné určit spolehlivou coinfection odhady, většina dostupných dat důsledně prokázáno, že virové respirační coinfections s SARS-CoV-2 jsou běžné a jsou častější než bakteriální nebo plísňové coinfections, které se očekává, že vzhledem k rozsahu co-oběhové sezónní respirační patogeny během aktuální COVID-19 pandemie.

dětští pacienti

historicky byly děti zranitelnými populacemi během pandemie, jako je chřipka H1N1. Objevující se důkazy však naznačují, že děti mají nižší míru infekce SARS-CoV-2 a mají tendenci trpět méně závažným onemocněním, přestože mají vysokou míru respiračních koinfekcí. Studie 20 dětských hospitalizovaných pacientů ve Wu-chanu uvedla, že 40% mělo respirační koinfekce. Nejčastějšími patogeny byly zejména mykoplazma (20%), následovaná chřipkou B (10%) a chřipkou a, respiračním syncytiálním virem a cytomegalovirem (každý 5%).

navzdory vysoké míře respiračních koinfekcí mají děti s COVID-19 tendenci mít mírné nebo žádné příznaky. CDC nedávno uvedl, data z 2,572 laboratorně potvrzených COVID-19 případů u dětí <18 let, zmínku nižší sazby symptomatického onemocnění ve srovnání s dospělými (73% vs. 93%), stejně jako nižší sazby hospitalizace (5.7% vs 10%). Je však třeba zdůraznit, že v této věkové skupině se stále vyskytují závažné a/nebo kritické nemoci.

Tyto nálezy jsou konzistentní se studií z více než 2000 dětských pacientů z různých oblastí Číny, včetně 731 laboratorně potvrzených případů SARS-CoV-2 a 1,412 podezřelé případy, kde více než 90% pacientů bylo klasifikováno jako s asymptomatické, mírné, nebo středně závažnou nemoc. Pouze 6% případů bylo považováno za závažné nebo kritické ve srovnání s 19% případů dospělých.

„Tam by mohlo být několik důvodů,“ řekl Bonnie Maldonado, MD, profesor pediatrické infekční onemocnění na Stanfordu a předseda Americké Asociace Pediatrie Výbor pro Infekční Nemoci, v odkazu na to, proč děti mít méně závažné příznaky. „Je možné, že receptor pro virus nemusí být ve stejné konfiguraci u dětí jako dospělí. Je možné, že tam bylo jen více dospělých, kteří byli testováni, protože to bylo zaměření. Byly však provedeny další studie těhotných žen a dětí, které neměly tak závažné onemocnění.“

Další potenciální vysvětlení je imunologické, podle Zhengde Xie, klinického lékaře v čínském Národním klinickém výzkumném středisku pro respirační onemocnění. Nezralý imunitní systém dětí nemusí být tak robustní nebo závažná reakce na infekci SARS-CoV-2 jako dospělí. Tento jev může napodobit primární Epstein-Barr virus infekce, která obvykle způsobuje dramatické a dlouhodobé nemoci (infekční mononukleóza) u starších dětí a mladých dospělých, ale pouze mírné příznaky, u imunokompetentních malých dětí.

Ocenili bychom vaše sdílení vašich komentářů a klinických zkušeností/dojmů níže.

Woo Joo Kwon, Gabrielle Li, Matthew Zheng, Harleen Kaur a Noah Magbual jsou studenti medicíny na Stanfordské univerzitě. Sudeb Dalai, MD, PhD, je lékař-vědec specializující se na infekční nemoci, na Stanfordu a na Palo Alto Medical Foundation, a slouží jako lékařský ředitel v Karius, rozvoj genomických diagnostiky infekčních onemocnění.