Kardiovaskulární onemocnění je hlavní příčinou morbidity a mortality u diabetických pacientů. To dlouho bylo zjištěno, že diabetes výrazně zvyšuje riziko kardiovaskulárních onemocnění, s diabetickou muži je dva krát více pravděpodobné, že trpí městnavé srdeční selhání (CHF) než non-diabetických jedinců a diabetických žen je pětkrát větší pravděpodobnost vzniku CHF . Ve skutečnosti je 68% úmrtí u diabetických pacientů typu 2 způsobeno srdečními komplikacemi . Je zajímavé, že podskupina diabetických pacientů vyvine dysfunkci levé komory v nepřítomnosti ischemické choroby srdeční, hypertenze nebo vaskulárního onemocnění. Toto pozorování, nejprve provedené Rublerem a kol. v roce 1972 je nyní známá jako diabetická kardiomyopatie . V současné době je diabetická kardiomyopatie definována jako ventrikulární dysfunkce, která se vyskytuje nezávisle na hypertenzi nebo ischemii myokardu u diabetických pacientů. Je však důležité poznamenat, že diabetická kardiomyopatie zřídka existuje bez těchto vlastností a že přítomnost těchto komorbidit hraje roli při zvyšování komplikací spojených s onemocněním.

zatímco diabetická kardiomyopatie je nyní uznávána jako klinicky odlišná entita, mechanismy, které jsou základem její patogeneze, jsou stále špatně pochopeny. V tomto přehledu se podíváme na důkazy o tom, jak diabetes indukovaná endoteliální dysfunkce zprostředkovává srdeční dysfunkci. Konkrétně se zaměříme na změny vyvolané hyperglykémií, ke kterým dochází ve vaskulárním endotelu během diabetu a jak tyto změny mohou přispět k rozvoji diabetické kardiomyopatie. Bude diskutováno několik potenciálních mechanismů, které byly zapojeny do endoteliální dysfunkce u diabetické kardiomyopatie.

klinické projevy diabetické kardiomyopatie

diabetická kardiomyopatie postihuje diabetiky typu 1 I typu 2 a je charakterizována řadou funkčních a strukturálních změn v srdci. V časných stádiích onemocnění je nejčastější srdeční komplikací diastolická dysfunkce levé komory (LVDD). I když předchozí zprávy pomocí Dopplerovské echokardiografie se odhaduje, že LVDD ovlivňuje ~40%-64% asymptomatických pacientů s diabetem , vznik více přímé a přesné měření, diastolické funkce, jako je barevný M-mód a Doppler tissue imaging, způsobily tyto odhady stoupat tak vysoko, jak 75% . Systolická dysfunkce je další charakteristikou diabetické kardiomyopatie, i když to se obvykle vyvíjí v pozdějších fázích onemocnění po diastolická dysfunkce byla stanovena . Vývoj diastolické i systolické dysfunkce u diabetiků lze vysvětlit spíše hyperglykémií a hyperinzulinemií než obezitou, vysokým krevním tlakem nebo ischemickou chorobou srdeční .

diabetická kardiomyopatie je také spojena s hypertrofií levé komory, nezávislou na onemocnění koronárních tepen . Hypertrofie jen se zdá být pozorovány u pacientů s diabetem, není u pacientů s poruchou glukózy nalačno nebo poruchou glukózové tolerance, což naznačuje, že to je důsledek dlouhodobé diabetické účinky . Kromě toho je diabetická kardiomyopatie charakterizována zvýšením perivaskulární i intersticiální fibrózy .

potenciální mechanismy, které jsou základem diabetické kardiomyopatie

vývoj diabetické kardiomyopatie bude pravděpodobně multifaktoriální. Bylo zapojeno několik cest, včetně vaskulární endotelové dysfunkce, toxicity glukózy, mitochondriální dysfunkce a lipotoxicity . Je obtížné určit, jak každý z těchto faktorů individuálně přispívá k srdeční dysfunkci u diabetických pacientů. Zapojení vaskulárního endotelu se však stává předním běžcem v patogenezi tohoto onemocnění. Hyperglykémie, charakteristický znak diabetu, byla identifikována jako jedna z klíčových příčin endotelové dysfunkce u diabetu typu 1 I typu 2 . Vysoké hladiny glukózy vedou k mnoha biochemickým modifikacím v endotelových buňkách a myocytech. Tyto modifikace zahrnují zvýšenou neenzymatickou glykaci, změny zprostředkované sorbitolem-myo-inositolem, změny redoxního potenciálu a aktivaci proteinkinázy C (PKC). Hyperglykémie také způsobuje zvýšení reaktivních druhů kyslíku (ROS) v endotelových buňkách, což přemáhá schopnost buňky překonat oxidační stres . V následující části budeme diskutovat dopady diabetu na cévní endotel a jak mohou potenciálně hrát roli v rozvoji diabetické kardiomyopatie.

Mechanismy endoteliální dysfunkce u diabetické kardiomyopatie

Normální endoteliální buněčný metabolismus

v Rámci zdravé podmínky, endoteliální buňky jsou v klidu a hrát roli v udržování cévní homeostázy. Metabolismus endotelových buněk je znázorněn na obr. 1. Glukóza vstupuje do buňky transportérem GLUT-1, jehož aktivita je převážně regulována extracelulárními koncentracemi glukózy . K vychytávání glukózy tímto receptorem dochází způsobem nezávislým na inzulínu . V důsledku toho jsou endotelové buňky náchylnější k poškození vyvolanému hyperglykémií než jiné typy buněk.

br. 1

normální metabolismus endotelových buněk. Ve zdravých endotelových buňkách vstupuje glukóza do buňky receptorem GLUT-1 nezávislým na inzulínu. K výrobě energie dochází většinou glykolýzou, spíše než oxidační fosforylací. Během normální funkce endotelu, některé z glukóza-6-fosfát, který je produkován během glykolýzy dostane odsunut do pentózového cyklu. Účelem této cesty je produkovat NADPH, důležitý antioxidant v endotelových buňkách, stejně jako pentózy, které lze použít k produkci nukleových kyselin, nukleotidů a aminokyselin. To také umožňuje konverzi glutathion disulfid (GSSG) na glutathion (GSH), který pomáhá zabránit oxidační stres tím, přeměnu H2O2 na H2O

generování ATP v endoteliálních buněk dochází především prostřednictvím glycolytic pathway, spíše než prostřednictvím oxidativní fosforylace . Během glykolýzy, některé glukóza-6-fosfát (G-6-P), dostane odsunut do pentózového cyklu, produkující NADPH, antioxidant nalezený v endoteliálních buňkách, stejně jako pentoses, které mohou být použity, aby se nukleových kyselin, nukleotidů a aminokyselin. Tento proces také umožňuje konverzi glutathion disulfid na glutathionu, který pomáhá zabránit oxidační stres tím, přeměnu H2O2 na H2O.

oxidace Mastných kyselin se vyskytuje v endoteliálních buněk; nicméně, to je nejasné, jakou roli tato oxidace hraje, protože se zdá, přispívají velmi málo k výrobě energie v endotelu . Během období deprivace glukózy dochází ke zvýšení oxidace mastných kyselin, což naznačuje stupeň metabolické kompenzace . Bylo navrženo několik teorií z důvodu oxidace mastných kyselin v endotelových buňkách. Oxidace mastných kyselin je zdrojem NADPH, který pomáhá udržovat redoxní rovnováhu v endotelových buňkách. Oxidace lipidů může také hrát roli při regulaci propustnosti endotelových buněk . Konečně, oxidace mastných kyselin v endotelových buňkách může být důležitá při De novo syntéze nukleotidů poskytnutím atomů uhlíku nezbytných pro tvorbu aspartátu a glutamátu .

Diabetes-indukované změny glykolytické dráhy

metabolické změny spojené s diabetickým myokardem byly rozsáhle studovány. Za hypoxických nebo zánětlivých stavů, jako jsou ty, které se vyskytují v diabetické kardiomyopatie, endoteliální buňky, práce revascularize tkáně obnovit dodávku kyslíku a živin do poškozené oblasti. Endoteliální buňky zvýšit jejich glycolytic tok i dále během klíčení plavidla, zdvojnásobení jejich glycolytic sazby během doby šíření či migrace . Toto vylepšení umožňuje buňkám migrovat do hypoxických oblastí a proliferovat tam, kde by byl narušen oxidační metabolismus. Tato změna, kromě zvýšené glukózy dopravy vzhledem k nárůstu GLUT-1 činnost, která se vyskytuje při diabetu, způsobuje zvýšení intracelulární koncentrace glukózy u diabetických endoteliálních buněk . Endotelové buňky řeší tento přebytek glukózy několika mechanismy.

Glukóza může být odsunut do vedlejší větve glykolýzy, jako je hexosamine biosyntéza cesta, pentózového cyklu, polyolové dráhy, a glykace dráhy. Pentózofosfátová dráha je vedlejší cestou glykolýzy se dvěma fázemi: oxidační fáze a neoxidační fáze. Glukóza vstupuje do dráhy pentózofosfátu jako G-6-P. během oxidační fáze se produkuje NADPH, zatímco během neoxidační fáze se produkují pentózy. Za hyperglykemických podmínek je inhibován vstup G-6-P do dráhy pentózofosfátu, což vede ke snížené životaschopnosti a migraci endotelových buněk . Kromě toho, inhibice pentózového cyklu vede k oxidačním stresem a endoteliální dysfunkcí , vzhledem k tomu, že zvýšená exprese G-6-P dehydrogenázy, první a rychlost limitující enzym pentózového cyklu, snižuje endoteliální oxidační stres . Na hexosamine biosyntéza cestou přeměňuje fruktóza-6-fosfát (glycolytic intermediate) uridin 5′-difosfát N-acetylglukosamin (UDP-GlcNAc), který za normálních podmínek, se používá pro proteinové glykosylace. V diabetických endotelových buňkách však glykosylace vyvolaná hyperglykémií inhibuje aktivaci endoteliální syntázy oxidu dusnatého (eNOS) a angiogenezi . V polyolové dráze aldóza reduktáza převádí glukózu na sorbitol pomocí up NADPH. Sorbitol se pak převede na fruktózu a 3-deoxyglukoson, prekurzor pro tvorbu pokročilých glykačních konečných produktů (AGEs). Nadprodukce Věkové kategorie, který se vyskytuje při diabetu, příčiny různé škodlivé účinky na endoteliální buňky prostřednictvím vazby na receptor pro pokročilé produkty glykace (RAGE), jako je zvýšení endoteliální permeability buněk , inhibici eNOS aktivity , ovlivňující koagulační systém , a aktivace obou NADPH oxidázy (NOX) a NF-kB . Během glykační dráhy se glykolytické meziprodukty převádějí na methylglyoxal, který modifikuje DNA a proteiny. Upregulace této cesty byla zapojena do diabetické kardiomyopatie, což vedlo k inhibici aktivity eNOS v endotelových buňkách .

Hyperglykémie a vaskulární endoteliální propustnosti

V diabetes, hyperglykémie je způsobeno snížením hladiny inzulínu a/nebo rezistence na inzulín, což vede k nadměrné hladiny glukózy v cirkulující v plazmě. Hladina cukru v krvi s konzistentním rozsahem mezi ~5, 6 a 7 mmol/L je považována za hyperglykemickou, zatímco koncentrace nad 11, 1 mmol / L je považována za diabetickou. Nicméně, příznaky jsou obvykle nejsou patrné, dokud se hladina cukru v krvi dosáhnout ještě vyšší úrovně ~15-20 mmol/L. je Zajímavé, že krátkodobé hyperglykémie, způsobené vysazení inzulínu je spojeno se zvýšením infarktu systolický kontraktilní funkce u pacientů s diabetem typu 2 s nebo bez selhání srdce . Chronické hladiny glukózy v krvi vyšší než 7 mmol / L mohou vést k metabolickým poruchám v endotelových buňkách a vyvolat poškození orgánů, jak je znázorněno na obr. 2.

br. 2

Hyperglykemie-indukované metabolické poruchy v endotelových buňkách. Během diabetu je inhibován vstup glukóza-6-fosfátu do pentózofosfátové dráhy. To způsobuje snížení produkce NADPH a hromadění H2O2, které přispívají k oxidačnímu stresu v diabetické endoteliální buňky,

Experimentální důkazy naznačují, že hyperglykemické stavy podporovat zvýšení propustnosti endotelových buněk vrstvy v myokardu a zároveň snižuje kapilární hustoty . Potenciálním mechanismem pro tuto zvýšenou permeabilitu během diabetu je aktivace signální dráhy diacylglycerolu (DAG) – PKC . PKC je rodina serin-threoninkináz. PKC nadčeleď mohou být klasifikovány do tří podčeledí: klasické PKC (cPKC; α, β1, β2 a γ), román PKC (nPKC; δ, ε, η, θ, a μ), a atypické PKC (aPKC: ζ, λ/ι) . Aktivace cPKC a nPKC je závislá na DAG, zatímco aktivace aPKC není závislá na DAG . DAG-dependentní podrodiny cPKC a nPKC byly dříve hlášeny jako spojené s vaskulární permeabilitou u diabetu . Aktivace této cesty může přispět k diabetické endoteliální dysfunkci zvýšením propustnosti endotelových buněk a adheze leukocytů v několika tkáních, včetně srdce, sítnice a ledvin . Mechanismus, kterým aktivace PKC vede ke zvýšené propustnosti endotelových buněk, zůstává nejasný. Nedávno bylo prokázáno, že v lidské endoteliální buňky pupečníkové žíly (HUVECs), že hyperglykémie vede k fosforylaci myosin lehký řetězec (MLC) PKC, což způsobuje VE-cadherin tyrosin fosforylace a narušení adherens junctions . Proteiny spojené s endoteliální tight junctions patří transmembránové, lešení a signální proteiny . Zejména transmembránové proteiny occludin, tricellulin, claudine rodiny, a junction adhezních molekul, spolu s lešením zonula occludens proteiny (ZO−1, -2 a -3), hrají hlavní role v tvorbě a regulace tight junctions . Hyperglykémie-zprostředkované aktivace PKC se podílí na rozvoji oxidačního stresu a je doprovázen nadměrné uvolnění volných radikálů, které podporují endoteliální bariéra dysfunkce v mnoha cévních podmínky, včetně diabetu a mozkové ischemie.

Diabetes indukované inhibice oxidu dusnatého

Další známkou endoteliální dysfunkce je nedostatek v biologické ŽÁDNÉ, spolu s řadou dalších vazoaktivních faktorů produkovaný endoteliální buňky. V rámci zdravé podmínky, endotelu uvolňuje vazodilatancia, jako NE, prostacyklinu, a bradykinin, stejně jako vazokonstriktory, jako vazokonstrikční prostanoids, endotelin a angiotenzin II. Rovnováha mezi vydáním vazokonstriktorů a vazodilatátorů tím, endoteliálních buněk, pomáhá udržovat koronární cévní struktury. Během diabetické kardiomyopatie dochází k nerovnováze mezi uvolňováním zúžujících a relaxačních faktorů, jak je znázorněno na obr. 3. Diabetické stavy způsobují upregulaci různých vazokonstriktorů. Například, zvýšení endotelin produkce byla pozorována u diabetické srdce , což může vést k plavidlo hypertrofie a zvýšená myokardiální fibrózy, obě vlastnosti diabetické kardiomyopatie . Důležitější je, vazokonstrikční prostanoids, včetně vazokonstrikční prostaglandinu H2 (PGH2), tromboxanu A2 (TXA2), a PGF2a, jsou také lepší při diabetu. Tyto produkty, v pořadí, upregulate NADPH oxidázu a typ 4 a typ 5 fosfodiesterázy (PDE4 a PDE5), což vede ke zvýšení produkce ROS, rozklad cAMP a cGMP, a vazokonstrikci . Navíc u diabetických endoteliálních buněk dochází k narušení odpovědi hyperpolarizace závislé na endotelu (EDH) . Existují menší tepny, ve kterých je vazodilatace zprostředkovaná endotelem převážně ovlivněna EDH v buňkách hladkého svalstva cév. EDH způsobuje relaxaci hladkého svalstva cév hyperpolarizací jeho buněčné membrány a uzavřením napěťových kalciových kanálů, což vede ke snížení intracelulárních hladin volného vápníku .

br. 3

Effect of diabetic endothelial dysfunction on vasodilators and vasoconstrictors. Hyperglycemia in diabetes decreases vasodilation through the decreased bioavailability of nitric oxide (NO) and prostacyclin (PGI2). It also caused an increase in endothelium-derived contracting factors including prostanoids, endothelin-1 (ET-1), angiotensin-II (Ang-II), dinucleotide uridine adenosine tetraphosphate (UP4A), ROS, and cyclooxygenase (COX)-derived prostanoids. ES endoteliální buňky, SMC hladké svalové buňky,

klíč vazoaktivní faktor podílející se na endotelu závislé relaxace je NE. V přítomnosti kyslíku se no syntetizuje z L-argininu a NADPH v reakci katalyzované syntázou oxidu dusnatého (NOS). U diabetických cév se však tato vazodilatační odpověď ztrácí. Tento nedostatek může být způsoben inaktivací NO v důsledku zvýšení volných radikálů spíše než sníženou aktivitou nebo expresí eNOS . Léčba huvecs a endoteliálních buněk srdce potkanů D-glukózou vede ke zvýšení tvorby reaktivních meziproduktů kyslíku (Roi). Kromě toho dochází ke zvýšení mitochondriálních koncentrací ROS v koronárních endotelových buňkách u diabetických potkanů . Navíc endotel-dependentní vazodilatace u diabetických potkanů může být obnovena tím, že zacházení s antioxidanty , a léčba aort od STZ-indukovaný diabetických krys a křečků s superoxide dismutase (konkrétní scavenger z superoxid anionty) zvyšuje endotelu závislé relaxace . Tento důkaz naznačuje roli antioxidantů při zvyšování srdeční funkce prevencí endotelové dysfunkce v přítomnosti diabetu.

Několik mechanismů byla navržena vysvětlit, jak zvýšení oxidační stres může vést ke snížení NE dostupnost v diabetické endoteliálních buněk, jako je například snížení deficitem tetrahydrobiopterinu (BH4) biologická dostupnost (oxidaci BH4) a uncoupling eNOS . NOX je enzym podílející se na signalizaci endotelových buněk. Katalyzuje redukci kyslíku na superoxidové anionty (O2−) použitím NADPH jako donoru elektronů. Během vysokých stavů rezistentních na glukózu a inzulín se zvyšuje aktivita NOX a tím i produkce superoxidových aniontů . Superoxidové anionty reagují s NO za vzniku peroxynitritu (ONOO -−. Peroxynitrit způsobuje odpojení eNOS, jak je popsáno na obr. 4. Peroxynitrit vede k oxidaci BH4, kofaktoru nezbytného pro aktivitu NOS . Některé důkazy však naznačují, že vyčerpání BH4 není hlavní příčinou endotelové dysfunkce in vivo během období oxidačního stresu . I když bylo prokázáno, že BH4 suplementace je účinnou léčbu pro potlačení superoxid anion výroby a zlepšení vasodilatace endotelu , mnoho z těchto studií bylo provedeno s koncentrací BH4, které jsou 100 krát větší než fyziologické koncentrace. Byly tedy navrženy další mechanismy. Například peroxynitrit může způsobit oxidaci zinko-thiolátového centra eNOS, což má za následek odpojení eNOS .

br. 4

mechanismus odpojení eNOS. Během diabetes, hyperglykémie aktivuje NAD(P)H oxidázy (NOX), který je zodpovědný za přeměnu kyslíku na superoxid anion (O2-), pomocí NADPH v reakci. Superoxid reaguje s NO za vzniku peroxynitritu (ONOO -). Předpokládá se, že peroxynitrit je hlavní příčinou odpojení eNOS v endotelových buňkách. Za normálních fyziologických podmínek je No syntetizován eNOS z L-argininu a kyslíku za použití BH4 jako kofaktoru. Během odpojení eNOS však eNOS produkuje superoxid místo NO, což vede k oxidačnímu stresu v endotelových buňkách. Předpokládá se, že peroxynitrit reaguje s BH4, a že tato ztráta BH4 je hlavním mechanismem, kterým se eNOS odpojí. Nicméně, více nedávný důkaz naznačuje, že jiné mechanismy mohou být zapojeny

Další mechanismy jsou zapojeny v ŽÁDNÉ indukované endoteliální dysfunkce u diabetu. Endogenní inhibitor NO syntázy, asymetrický dimethylarginin (ADMA), se nachází na zvýšených hladinách u pacientů s diabetem 2 .typu. Vysoká glukózou indukovaná porucha aktivity dimethylarginin dimethylaminohydrolázy (DDAH) způsobuje akumulaci ADMA a může přispět ke snížení bez exprese a endoteliální vazodilatační dysfunkce u diabetu . Kalení ne podle věku u diabetu hraje důležitou roli ve vývoji vazodilatačního poškození .

Mito-oxidační stres a mitochondriální dysfunkce u diabetu

Spousta důkazů naznačuje, že myokardiální metabolismus je změněn v diabetu, což pravděpodobně přispívá k diabetické kardiomyopatie. Mitochondrie jsou centrem metabolismu, a proto je pravděpodobné, že budou ovlivněny narušeným metabolismem spojeným s diabetem. Oxidační stres nastává, když existuje nerovnováha mezi produkcí ROS, které zahrnují O2 -, NO, hydroxylový radikál, peroxid vodíku a peroxynitrit, a schopnost buňky detoxikovat reaktivní meziprodukty. Hyperglykémie zprostředkovává indukci oxidačního stresu v patogenezi diabetických komplikací včetně diabetické kardiomyopatie . Například hyperglykémie vede ke zvýšení mitochondriálních ROS v diabetických endotelových buňkách, což způsobuje oxidační poškození DNA. Toto poškození aktivuje dráhu polyADP-ribózové polymerázy (PARP-1), Jak je znázorněno na obr. 5, Cesta zapojená do poškození DNA. Jeho aktivace stimuluje přenos ADP-ribózových jednotek z NAD + na jaderné proteiny, což vede k vyčerpání NAD + a ATP z buňky. Inhibice PARP-1 v endotelových buňkách může zabránit endoteliální dysfunkci způsobené diabetem . Aktivace PARP-1 také vede k inhibici glyceraldehyd-3-fosfátdehydrogenázy (GAPDH) , což způsobuje hromadění glykolytických meziproduktů. Tyto meziprodukty se posunovány do několika různých cest, včetně hexosamine biosyntéza cesta, polyolové dráhy, a glykace dráhy, z nichž všechny jsou zvýšené v hyperglykemické endoteliálních buněk .

br. 5

účinky mitochondriálního oxidačního stresu na endoteliální funkci. Během diabetu dochází ke zvýšení mitochondriálního oxidačního stresu, který způsobuje poškození mitochondriální DNA. Tím se aktivuje dráha PARP-1 v jádru endotelových buněk, která byla zapojena do reakce na poškození DNA. Bylo prokázáno, že aktivace PARP-1 inhibuje glyceraldehyd-3-Fosfátdehydrogenázu (GAPDH), což je klíčový enzym podílející se na glykolýze. Tato inhibice způsobí nahromadění glycolytic meziprodukty, které se posunovány do polyolové dráhy, hexosamine dráhy biosyntézy, nebo glykace dráhy. Všechny tyto cesty přispívají k endoteliální dysfunkci. Modrá barva představuje jádro a zelená představuje mitochondrie,

Sfingosin-1-fosfát (S1P), který se váže na S1P receptory (S1PRs), také reguluje řadu biologických aktivit v endotelových buňkách. Nedávno bylo prokázáno, že vysoké hladiny glukózy zvýšení ROS generace a výrazně snížit no v endoteliálních buněk a že tento účinek je zcela opačná buď indukce S1PR1 nebo snížení S1PR2 . Toto zjištění naznačuje, že S1PR1 a S1PR2 hrají klíčovou roli v endoteliální dysfunkci způsobené produkcí ROS vyvolanou hyperglykémií.

kromě toho, hyperglykémie vyvolané nadprodukcí mitochondriálních ROS (mtROS) v kultivovaných endotelových buněk může být inhibována aktivace AMPK , který se zdá k práci prostřednictvím upregulace MnSOD (mitochondriální specifické antioxidant) a UCP2 . U pacientů s ischemickou chorobou srdeční a diabetem typu 2 vedly zvýšené hladiny mtROS v endotelu ke zvýšení aktivace AMPK, což podporuje roli AMPK v ochraně před oxidačním stresem . Upregulace AMPK v endotelu diabetických myší může také zabránit endoteliální dysfunkci . AMPK tedy může být novým terapeutickým cílem při léčbě diabetu zlepšením homeostázy glukózy v krvi, lipidových profilů a krevního tlaku . Celkově tato zjištění naznačují, že inhibice ROS může poskytnout příznivé účinky při prevenci diabetické kardiomyopatie.

existuje také nerovnováha mezi mitochondriálním štěpením a fúzí v diabetických endotelových buňkách, která může souviset se zvýšeným oxidačním stresem. Mitochondriální štěpení je definováno jako rozdělení mitochondrií na dvě oddělené mitochondrie, což vede k eliminaci poškozených a dysfunkčních mitochondrií. Mitochondriální fúze je sloučení dvou nebo více mitochondrií do jedné mitochondrie, což umožňuje vytvoření dynamické sítě, které mohou reagovat na metabolické změny. Tato rovnováha udržuje normální mitochondriální funkci . Nerovnováha mezi mitochondriálním štěpením a fúzí může přispět k rozvoji endotelové dysfunkce u diabetu . Expozice endoteliálních buněk hyperglykémii vede ke zvýšení mitochondriálního štěpení, které lze zmírnit snížením koncentrací superoxidových aniontů . Toto štěpení může být způsobeno zvýšením exprese proteinu 1 (DRP1) související s dynaminem, aktivátorem mitochondriálního štěpení nebo snížením optické atrofie 1 (OPA1), aktivátorem mitochondriální fúze . Mitochondriální dysfunkce v endotelových buňkách tedy představuje zásadní krok ve vývoji endotelové dysfunkce.