Diskussion

In der vorliegenden Studie, die wir für die bisher größte ihrer Art halten, fanden wir einen Zusammenhang zwischen der Einlösung von β-Blockern während der Schwangerschaft und der Geburt von SGA, Frühgeburt und perinataler Mortalität. Darüber hinaus fanden wir einen Zusammenhang zwischen der Einlösung von Verschreibungen von Methyldopa und CCBs, der Geburt von SGA und der Frühgeburt. Methyldopa und CCBs waren nicht mit perinataler Mortalität assoziiert.

Wir fanden heraus, dass die Exposition gegenüber einem β-Blocker mit der Geburt von SGA assoziiert ist. Unsere Ergebnisse stimmen mit einer kürzlich durchgeführten Studie überein, in der ein erhöhtes Risiko für die Geburt von SGA bei Schwangerschaften berichtet wurde, die selektiven β-Blockern ausgesetzt waren (OR 6, 00, 95% CI 1, 06 bis 33, 87) und Labetalol (OR 2, 26, 95% CI 1, 04 bis 4, 88).9 Labetalol gilt im Allgemeinen als sicher für die Anwendung während der Schwangerschaft.1 ,8 ,21

Es wurde festgestellt, dass die Exposition gegenüber β-Blockern mit einer Frühgeburt verbunden ist. Bei der Stratifizierung für verschiedene β-Blocker fanden wir ein erhöhtes Risiko für Frühgeburten nach Exposition gegenüber Labetalol bzw. allen anderen β-Blockern.

Wir fanden einen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber β-Blockern und der perinatalen Mortalität. Bei der Stratifizierung für verschiedene β-Blocker stellten wir fest, dass diese Assoziation für die Exposition gegenüber Labetalol und anderen β-Blockern statistisch signifikant ist. Bei der Anpassung unserer Analyse auf mütterliche Komorbidität, Komedikation und Rauchen wurde festgestellt, dass nur Labetalol mit perinataler Mortalität assoziiert ist.

Methyldopa wird hauptsächlich zur Behandlung der chronischen Hypertonie während der Schwangerschaft als Erstlinientherapie angewendet.1 Frühere Studien fanden keinen Zusammenhang zwischen der Methyldopa-Exposition und der Geburt von SGA oder Frühgeburt.1 ,3 Methyldopa hat keine Auswirkungen auf die plazentare Hämodynamik.1 Eine kürzlich durchgeführte Fall-Kontroll-Studie berichtete jedoch über ein erhöhtes Risiko, bei Schwangerschaften, die im zweiten und dritten Trimester zentral wirkenden adrenergen Wirkstoffen ausgesetzt waren, als SGA geboren zu werden9: OR 1,70 (95% CI 1,00 bis 2,89). Wir fanden heraus, dass die Methyldopa-Exposition mit der Geburt von SGA und Frühgeburten verbunden war. Dies könnte auf eine indikative blutdrucksenkende Behandlung mit Methyldopa bei schwangeren Frauen mit Diabetes oder schwangerschaftsbedingtem Diabetes zurückzuführen sein. Die Prävalenz von Diabetes bei Methyldopa-exponierten Schwangerschaften war höher: 11, 1% im Vergleich zu 3, 9% bei β-Blocker-exponierten Schwangerschaften. Ein erhöhtes Risiko für Frühgeburten wurde immer noch beobachtet, nachdem unsere Analysen für zusätzliche Störvariablen in Modell 2 angepasst wurden. Wir fanden keinen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber Methyldopa und der perinatalen Mortalität. Diese Ergebnisse stimmen mit denen einer früheren Studie überein.3

CCBs gelten während der Schwangerschaft als sicher.3 ,22 Wir fanden heraus, dass die Exposition gegenüber CCBs mit der Geburt von SGA und mit Frühgeburten verbunden war. Das Risiko, SGA und Frühgeburt geboren zu werden, blieb nach Anpassung unserer Analysen für zusätzliche Störvariablen in Modell 2 bestehen. Wir fanden keinen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen der CCB-Exposition während der Schwangerschaft und der perinatalen Mortalität.

Wir haben uns entschieden, zwei Ergebnisse zu analysieren, die zuvor mit einer β-Blocker—Exposition während der Schwangerschaft in Verbindung gebracht wurden — SGA und Frühgeburte1 ,10 ,23 -, die in früheren Studien mit einer erhöhten perinatalen Mortalität in Verbindung gebracht wurden.12 ,13 Daher untersuchten wir das Risiko einer perinatalen Mortalität bei β-Blocker-exponierten Schwangerschaften. Wir haben die mit der Exposition gegenüber β-Blockern verbundenen Risiken mit der Exposition gegenüber Methyldopa und CCBs verglichen, um mögliche Verwechslungen nach Indikation zu beurteilen. Unsere Analysen zeigen ein ähnliches Risiko, SGA geboren zu werden, und ein erhöhtes Risiko einer Frühgeburt für alle empfohlenen Mittel während der Schwangerschaft. Für diesen Befund gibt es verschiedene mögliche Erklärungen. Es ist möglich, dass die zugrunde liegende Indikation für die Behandlung, die Erkrankung der Mutter, der wahre Risikofaktor ist. Mögliche mütterliche Erkrankungen sind Bluthochdruck, der entweder vor der Schwangerschaft liegt oder die Schwangerschaft erschwert. Dementsprechend konnten wir eine mögliche Auswirkung der Erkrankung der Mutter auf die perinatalen Ergebnisse nicht ausschließen.

Wir fanden einen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber β-Blockern während der Schwangerschaft und der perinatalen Mortalität. Diese Assoziation wurde nicht für die Exposition gegenüber Methyldopa und CCBs gefunden, was auf die geringe Anzahl von Fällen zurückzuführen sein könnte.

Wir glauben, dass die ähnlichen Risiken für die Exposition gegenüber den verschiedenen β-Blockern und SGA, Frühgeburt und perinatale Mortalität ein Klasseneffekt sind. Dies scheint trotz statistisch signifikanter Unterschiede in den grundlegenden Merkmalen von Frauen, die Labetalol ausgesetzt waren, und Frauen, die anderen β-Blockern ausgesetzt waren, der Fall zu sein (Tabelle 2). Nachdem Anpassungen für diese Variablen vorgenommen wurden, fanden wir vergleichbare Risikoprofile für Labetalol-exponierte Schwangerschaften und Schwangerschaften, die anderen β-Blockern ausgesetzt waren. Es ist bekannt, dass die meisten β-Blocker die Plazenta überqueren,21,24 und Auswirkungen auf die Plazentahämodynamik wurden sowohl in Human- als auch in Tierstudien beobachtet. Es wurde ein Mechanismus für einen verminderten plazentaren Blutfluss vorgeschlagen aufgrund der selektiven Vasokonstriktion von Plazentagefäßen durch β-Blocker ohne intrinsische sympathomimetische Aktivität.24 Dieser Effekt auf die Plazentahämodynamik könnte die Wachstumsverzögerung von Feten erklären, die während der Schwangerschaft β-Blockern ausgesetzt waren, und dazu führen, dass Kinder SGA und Frühgeborene geboren werden.

Wir definierten die Exposition als Einlösung von mindestens zwei Verschreibungen zwischen 6 Monaten vor der Empfängnis und der 20. Mindestens eines dieser Rezepte musste zwischen der Empfängnis und der 20. Wir glauben, dass dieses Modell die Wahrscheinlichkeit erhöht, eine kontinuierliche Anwendung zu identifizieren, die sich bis in die Schwangerschaft erstreckt.

Die Rate der perinatalen Mortalität in Dänemark ist niedrig (Tabelle 3).25 Eine große Anzahl von Frauen, die β-Blockern, Methyldopa und CCBs ausgesetzt sind, ist daher erforderlich, um einen möglichen Risikoanstieg im Zusammenhang mit diesen Ergebnissen zu identifizieren. Unsere Kohorte umfasst alle Geburten in Dänemark zwischen 1995 und 2008. Dies minimiert Verwechslungen aufgrund von Rasse, Bildungsniveau und anderen sozioökonomischen Faktoren. Die nationalen dänischen Register decken das gesamte Land ab und gelten als gültig. Im Rahmen des nationalen Erstattungssystems für das Gesundheitswesen sind dänische Apotheken gesetzlich verpflichtet, alle eingelösten Rezepte zu registrieren. Etwa 97,5% aller eingelösten Rezepte sind im dänischen Rezeptregister eingetragen.16 Unsere Studie enthält Daten zur Exposition gegenüber β-Blockern, die auf Informationen zu Verschreibungen basieren, die in der Apotheke bezahlt und nicht nur vom Arzt verschrieben werden, wodurch die Expositionswahrscheinlichkeit erhöht wird. Darüber hinaus wurde unsere Studie nicht durch Recall-Bias verwechselt, da Informationen prospektiv aufgezeichnet wurden. Die dänische Fertilitätsdatenbank enthält mehr als 99% aller Geburten während des Studienzeitraums.14

Zu den Einschränkungen unserer Studie gehören fehlende Informationen zum Gewicht der Mutter und zum Alkoholkonsum. Wir waren nicht in der Lage, uns an die Indikation und den Schweregrad der Erkrankung anzupassen. Angesichts des Studiendesigns konnten wir dieses Problem weder weiter ansprechen noch eine Verwechslung durch Indikation, die zugrunde liegende mütterliche Erkrankung, als mögliche Erklärung für unsere Ergebnisse ausschließen. Folglich konnten wir nicht zwischen einer möglichen Klassenwirkung von β-Blockern und der Wirkung der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung unterscheiden.

Leider waren keine Informationen über die Diagnose einer essentiellen Hypertonie verfügbar, da dies bekannte Risikofaktoren für unsere primären Ergebnisse sind.

Die Prävalenz von Präeklampsie und Eklampsie in der Kohorte basiert auf primären Entlassungsdiagnosen aus Krankenhauseinweisungen. Wir haben keine Sekundärdiagnosen verwendet, da diese im Allgemeinen nicht validiert sind. Wir schätzten die Exposition anhand der Daten des National Prescription Registry, die Informationen zu allen eingelösten Rezepten enthalten.16 Eine Überschätzung der Exposition ist daher möglich, da wir einen möglichen Mangel an Compliance nicht ausgleichen können. In einer Studie von Olesen et al26, die an einer Kohorte schwangerer dänischer Frauen in der Grafschaft Nordjütland durchgeführt wurde, wurde die Einhaltung der verschriebenen β-Blocker als vollständig eingestuft, was die Gültigkeit unserer Analysen stärkt. Darüber hinaus würde eine Überschätzung der Exposition die Schätzungen in Richtung Einheit verzerren.

Es besteht ein allgemeiner Konsens darüber, dass Labetalol während der Schwangerschaft sicherer ist als andere β-Blocker, und dieses Medikament wird schnell zur ersten Wahl bei Erkrankungen wie chronischer Hypertonie während der Schwangerschaft.21 ,23 Wir fanden einen Zusammenhang zwischen dem Einlösen von Rezepten für β-Blocker und der Geburt von SGA, Frühgeburt und perinataler Mortalität. Die Risikoprofile für Schwangerschaften, die Labetalol und anderen β-Blockern ausgesetzt waren, waren ähnlich. Der zunehmende Einsatz und die Unsicherheit der Wirkungen und möglichen Nebenwirkungen der Behandlung mit β-Blockern während der Schwangerschaft erfordern weitere Studien, um unsere Ergebnisse zu validieren.