Forscher an der University of Illinois in Chicago haben einen Grund entdeckt, warum die Medikamente so lange brauchen, um zu wirken, und ihr Befund könnte Wissenschaftlern helfen, in Zukunft schneller wirkende Medikamente zu entwickeln. Die Forschung wurde im Journal of Biological Chemistry veröffentlicht.Der Neurowissenschaftler Mark Rasenick vom UIC College of Medicine und seine Kollegen identifizierten einen bisher unbekannten Wirkmechanismus für selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs), die am häufigsten verschriebene Art von Antidepressiva. Lange gedacht, um durch die Verhinderung der Rückresorption von Serotonin zurück in Nervenzellen zu arbeiten, reichern sich SSRIs auch in Flecken der Zellmembran an, die Lipidflöße genannt werden, beobachtete Rasenick, und der Aufbau war mit verminderten Spiegeln eines wichtigen Signalmoleküls in den Flößen verbunden.“Es ist schon lange ein Rätsel, warum SSRI-Antidepressiva bis zu zwei Monate brauchen können, um die Symptome zu reduzieren, vor allem, weil wir wissen, dass sie innerhalb von Minuten an ihre Ziele binden“, sagte Rasenick, Distinguished Professor für Physiologie und Biophysik und Psychiatrie an der UIC. „Wir dachten, dass diese Medikamente vielleicht eine alternative Bindungsstelle haben, die für die Wirkung der Medikamente zur Verringerung depressiver Symptome wichtig ist.“Es wird angenommen, dass Serotonin bei Menschen mit Depressionen knapp ist. SSRIs binden an Serotonin-Transporter – Strukturen, die in Nervenzellmembranen eingebettet sind, die es Serotonin ermöglichen, in die Nervenzellen ein- und auszusteigen, wenn sie miteinander kommunizieren. SSRIs blockieren den Transporter daran, Serotonin, das in den Raum zwischen Neuronen – der Synapse – freigesetzt wurde, zurück in die Neuronen zu befördern, wodurch mehr Neurotransmitter in der Synapse verfügbar bleiben, seine Wirkung verstärkt und die Symptome der Depression reduziert werden.Rasenick vermutete lange, dass die verzögerte Arzneimittelreaktion bestimmte Signalmoleküle in Nervenzellmembranen, sogenannte G-Proteine, beinhaltete.

Frühere Forschungen von ihm und Kollegen zeigten, dass G-Proteine bei Menschen mit Depressionen dazu neigten, sich in Lipidflößen zu versammeln, Bereichen der Membran, die reich an Cholesterin sind. Gestrandet auf den Flößen, Die G-Proteine hatten keinen Zugang zu einem Molekül namens cyclisches AMP, was sie brauchen, um zu funktionieren. Die gedämpfte Signalisierung könnte sein, warum Menschen mit Depressionen für ihre Umwelt „taub“ sind, begründete Rasenick.

Im Labor badete Rasenick Ratten-Gliazellen, eine Art Gehirnzelle, mit verschiedenen SSRIs und lokalisierte die G-Proteine innerhalb der Zellmembran. Er fand heraus, dass sie sich im Laufe der Zeit in den Lipidflößen ansammelten – und dabei nahmen die G-Proteine in den Flößen ab.“Der Prozess zeigte eine Zeitverzögerung, die mit anderen zellulären Wirkungen von Antidepressiva übereinstimmt“, sagte Rasenick. „Es ist wahrscheinlich, dass dieser Effekt auf die Bewegung von G-Proteinen aus den Lipidflößen in Richtung Regionen der Zellmembran, in denen sie besser funktionieren können, der Grund dafür ist, dass diese Antidepressiva so lange brauchen, um zu wirken.“Der Befund, sagte er, legt nahe, wie diese Medikamente verbessert werden könnten.

„Die Bestimmung der genauen Bindungsstelle könnte dazu beitragen, neuartige Antidepressiva zu entwickeln, die die Migration von G-Proteinen aus den Lipidflößen beschleunigen, so dass die antidepressiven Wirkungen möglicherweise früher spürbar werden.“

Rasenick weiß bereits ein wenig über die Lipid-Raft-Bindungsstelle. Als er Rattenneuronen mit einem SSRI namens Escitalopram und einem Molekül übergoss, das sein Spiegelbild war, band nur die rechtshändige Form an das Lipid-Raft.“Diese sehr geringe Veränderung im Molekül verhindert, dass es bindet, so dass einige der Eigenschaften der Bindungsstelle eingegrenzt werden können“, sagte Rasenick.