Trotz technologischer Fortschritte und zahlreicher klinischer Studien bleibt die Wahl der Revaskularisationsstrategie für Patienten mit einer Erkrankung der linken anterior absteigenden Koronararterie (LAD) umstritten. Die Bypass-Operation bietet den größten Nutzen bei Patienten mit proximalen LAD-Stenosen, die eine arterielle Revaskularisation mit einer Mammarterienleitung erhalten.1-5 Die perkutane Intervention hat die mit der Bypass-Operation erzielten Ergebnisse nicht erreicht, vor allem wegen signifikanter Anforderungen an wiederholte Revaskularisationsverfahren wegen Restenose.6-8 Kürzlich wurde gezeigt, dass Sirolimus-eluierende Stents die Restenose dramatisch reduzieren.9,10 Diese Verringerung der Restenose hat möglicherweise die „Reinterventionslücke“ so weit verengt, dass der Hauptvorteil der Bypass-Operation für die Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen beseitigt wurde. Ziel dieser Studie war es, das klinische Ergebnis nach perkutaner Intervention des JUNGEN mit Sirolimus-eluierenden Stents zu bestimmen.

Methoden

Studiendesign und Patientenberechtigung

Diese Analyse bestand aus Patienten aus einer Studie mit Sirolimus-eluierenden Ballon-expandierbaren Stents zur Behandlung von Patienten mit de novo-nativen Koronararterienläsionen (die SIRIUS-Studie).10 Kurz gesagt, SIRIUS war eine randomisierte, doppelblinde Studie, die an 53 Prüfstellen durchgeführt wurde und der Deklaration von Helsinki bezüglich der Untersuchung am Menschen entsprach. Es wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration und dem Institutional Review Board in jedem teilnehmenden Zentrum genehmigt. Alle Patienten gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Patienten waren förderfähig, wenn sie in der Vorgeschichte eine stabile oder instabile Angina pectoris und Anzeichen einer Myokardischämie hatten. Darüber hinaus mussten die Patienten eine einzelne De-novo-Zielläsion in einer nativen Koronararterie mit einer Stenose von 51% bis 99% Durchmesser und einer Länge von 15 bis 30 mm aufweisen (visuelle angiographische Schätzungen). Patienten wurden wegen kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt (innerhalb von 48 Stunden), linksventrikulärer Ejektionsfraktion <25% oder Zielläsionen an einem linken Haupt-, Ostial- oder Bifurkationsort ausgeschlossen. Thrombotische und stark verkalkte Läsionen wurden ebenfalls ausgeschlossen. Die Patienten konnten während des Indexverfahrens keine nicht zielgerichteten Läsionen in demselben oder einem anderen Herzkranzgefäß behandelt haben.

Geeignete Patienten wurden 1:1 doppelblind auf Sirolimus-eluierende oder Standard-Stents randomisiert (Bx Velocity, Cordis Corp.) unter Verwendung eines interaktiven Sprach-Randomisierungssystems.

Koronarstentverfahren

Alle Patienten erhielten eine Beladungsdosis von 300 bis 375 mg Clopidogrel und dann 75 mg / d für 3 Monate zusätzlich zu 325 mg / d Aspirin. Läsionen wurden unter Verwendung von Standard behandelt interventionelle Techniken. Die Ballonprädilatation war vor der Stentplatzierung vorgeschrieben. Die Stentzuweisung war sowohl für den Arzt als auch für den Patienten blind. Die Sirolimus-eluierenden und Standard-Stents waren in 8- und 18-mm-Längen sowie in 2,5-, 3,0- und 3,5-mm-Durchmessern erhältlich. Sie waren identisch im Aussehen. Der Sirolimus-eluierende Stent enthielt 140 µg Sirolimus pro Quadratzentimeter Stentoberfläche in einer 5 bis 10 µm dicken Copolymermatrix, die innerhalb von 30 Tagen ≈80% der gesamten Sirolimus-Dosis freisetzen sollte. Die Postdilatation wurde erlaubt, um den angiographischen Einsatz zu optimieren. Während des Verfahrens wurden intravenöse Heparinboli verabreicht. Die Verwendung von intravenösen Glykoprotein-IIb / IIIa-Inhibitoren lag im Ermessen des Bedieners.

Datenerfassung, Follow-Up und Kernlaboranalysen

Das klinische Follow-up wurde bei allen Patienten nach 30, 90, 180, 270 und 360 Tagen durchgeführt. Alle Daten wurden an ein Datenkoordinierungszentrum (CDAC / Harvard Clinical Research Institute, Harvard Medical School) übermittelt. Alle klinischen Endpunkte wurden von einem unabhängigen und verblindeten Ausschuss für klinische Ereignisse beurteilt. Ein separates Datensicherheitsüberwachungsgremium überprüfte alle Daten regelmäßig, um potenzielle Sicherheitsbedenken zu ermitteln.

Koronarangiogramme wurden zu Studienbeginn und nach Abschluss des Stentverfahrens erhalten. Von den Patienten mit LAD-Läsionen gab es 178 Patienten im Bare-Metal-Arm und 175 Patienten im Sirolimus-Stent-Arm, die nach 240 Tagen einer vorgeschriebenen angiographischen Nachsorge unterzogen wurden. Angiogramme wurden im Angiographic Core Laboratory (Brigham and Women’s Angiographic Core Laboratory) mit einem computergestützten System (Medis) analysiert. Der proximale LAD wurde als das Gefäß zwischen dem Circumflex-Start und dem ersten großen septalen oder diagonalen Zweig definiert. Quantitative angiographische Messungen der Zielläsion wurden an der „In-Stent“ -Zone (nur das Stentsegment) und an der „In-Segment“ -Zone (das Stentsegment sowie die Ränder 5 mm proximal und distal des Stents) durchgeführt. Die binäre Restenose wurde als >Stenose des Durchmessers 50% der Zielläsion definiert. Der späte Lumenverlust wurde definiert als die Differenz zwischen dem minimalen Lumendurchmesser bei Abschluss des Stentverfahrens und während der Nachsorge.

Intravaskuläre Ultraschalluntersuchungen wurden in einer Untergruppe von 125 konsekutiven Patienten von 17 Untersuchungsstellen während des Indexverfahrens und erneut während des 8-monatigen angiographischen Follow-ups durchgeführt. Quantitative Bestimmungen von Gefäß-, Stent- und Lumenbereichen und -volumina wurden vom intravaskulären Ultraschall-Kernlabor (Cardiovascular Core Analysis Laboratory) durchgeführt.

Studienendpunkte

Der primäre Endpunkt war ein Zielgefäßversagen, definiert als Herztod, Q-Wellen– und Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkt oder Zielgefäßrevaskularisation (CABG oder wiederholte PTCA) nach 360 Tagen. Sekundäre klinische Endpunkte waren Gesamtmortalität, Revaskularisation der Zielläsion (TLR) (klinisch bedingte CABG oder wiederholte PTCA aufgrund von Restenose oder Verschluss der Zielläsion) und Stentthrombose. Alle Major Adverse Events (MACE) wurden für 360 Tage nach der Stentplatzierung im Krankenhaus, außerhalb des Krankenhauses und kumulativ bestimmt. MACE wurde als Tod aller Ursachen, Myokardinfarkt und TLR definiert.

Statistische Analyse

Die Unterschiede in der Behandlungsgruppe wurden mit dem Student’s t Test für kontinuierliche Variablen und χ2 oder Fisher’s exact Test (falls zutreffend) für binäre Endpunkte bewertet. Mehrere lineare und logistische Regressionsanalysen wurden ebenfalls durchgeführt.

Das Auftreten eines ereignisfreien Zielgefäßversagens während der 360-tägigen Nachbeobachtungszeit wurde unter Verwendung von Kaplan-Meier-Plots mit dem Log-Rank-Test analysiert. Alle statistischen Analysen wurden mit dem SAS-System (Version 8e) durchgeführt, und die angegebenen Wahrscheinlichkeitswerte waren 2-seitig.

Ergebnisse

Zwischen Februar 2001 und August 2001 wurden 459 Patienten mit LAD-Läsionen randomisiert entweder den Sirolimus-eluierenden Stents (234 Patienten) oder Standard-Bare-Metal-Stents (225 Patienten) zugewiesen. Klinische und Läsionsmerkmale sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Gruppen waren gut aufeinander abgestimmt, ohne signifikante Unterschiede in Bezug auf kardiale Risikofaktoren, Angina-Klasse, Läsionsverteilung oder Läsionskomplexität. Insgesamt 72.3% der Patienten waren Männer mit einem Durchschnittsalter von 61,3 Jahren. Die Prävalenz von Hyperlipidämie, Hypertonie und Diabetes betrug 71,2%, 64,4% bzw. 25,1%. Die Mehrzahl der Läsionen waren tubuläre Typ-B-Läsionen (69,7%) mit einem mittleren Durchmesser von 2,73 mm und einer mittleren Länge von 14,0 mm. Es gab 29,3% der Läsionen im proximalen LAD und 66,2% im mittleren LAD.

Verfahrensmerkmale

Die Läsionen in beiden Gruppen wurden ähnlich behandelt. Das Stenting war bei allen Patienten erfolgreich. Die mittlere Stentlänge betrug 20,7 mm, was für beide Gruppen ein Verhältnis von Stentlänge zu Läsionslänge von 1,6 ergab. Glykoprotein-IIb / IIIa-Inhibitoren wurden 64% der Patienten nach Ermessen des Bedieners verabreicht.

Angiographische Ergebnisse

Angiographische Daten nach 8 Monaten lagen für 84,0% (147/175) der Patienten im Sirolimus-Stentarm und 83,7% (149/178) der Patienten im Bare-Metal-Stentarm vor, die einer vorgeschriebenen angiographischen Nachsorge unterzogen wurden. Die Läsionsdimensionen zu Studienbeginn waren ähnlich (Tabelle 2). Postprocedure In-Stent und In-Segment minimaler luminaler Durchmesser und prozentuale Durchmesserstenose waren zu Studienbeginn ähnlich; nach 8-monatiger Nachbeobachtung bevorzugten die Ergebnisse jedoch die Sirolimus-Stent-Patienten signifikant (Abbildung 1). Der späte Verlust im Stent (0, 2 gegenüber 1, 04 mm) und im Segment (0, 26 gegenüber 0, 81 mm) war im Sirolimus-Stentarm ebenfalls signifikant geringer (P < 0, 001 für jeden Vergleich).

Die univariate Analyse identifizierte den Referenzdurchmesser nach dem Eingriff und den minimalen luminalen Durchmesser nach dem Eingriff im Stent als Prädiktoren für TLR- und Zielgefäßversagen. Die multivariate Analyse bestätigte, dass nur der Referenzgefäßdurchmesser nach dem Eingriff unabhängig von diesen klinischen Endpunkten prädiktiv ist (P = 0,0005).

Intravaskuläre Ultraschalluntersuchung

Für 79 der 125 Patienten, die der intravaskulären Ultraschallkohorte zugeordnet waren, lagen nach 8 Monaten Intravaskuläre Ultraschalldaten vor (48 Patienten im Sirolimus-Arm und 31 Patienten im Kontrollstentarm). Die intravaskulären Ultraschallindizes zu Studienbeginn unterschieden sich nicht zwischen Sirolimus-eluierenden und Kontrollstents. Nach 8 Monaten waren Gefäß- und Stentvolumen ähnlich, aber die Sirolimus-Gruppe zeigte eine Zunahme der mittleren luminalen Fläche (6,8 versus 4,7 mm2; P<0.001) und eine Reduktion der neointimalen Hyperplasiefläche (0,5 versus 2,6 mm2) und des neointimalen Hyperplasievolumens (2,8 versus 67 mm3) (P<0,001 für jeden Vergleich).

Klinische Ergebnisse

Obwohl die Ereignisse im Krankenhaus in beiden Gruppen ähnlich waren, gab es eine signifikante Abnahme des kombinierten Endpunkts von Tod aller Ursachen, Myokardinfarkt und TLR (MACE) um 59% nach 1 Jahr bei den Sirolimus-Stent-Patienten (9,8% gegenüber 24,9%; relatives Risiko, 0,39; 95% CI, 0,26 bis 0,61; P<0,001; Tabelle 3). Die Abnahme der MACE wurde hauptsächlich durch eine signifikante Abnahme der TLR um 74% und eine Abnahme des Zielgefäßversagens um 55% bei Patienten mit Sirolimus-Stents verursacht. Proximale LAD-Sirolimus-Stent-Patienten zeigten einen ähnlichen Trend, mit einer 50% igen Reduktion dieses kombinierten Endpunkts von Tod aller Ursachen, Myokardinfarkt und TLR (MACE) im Vergleich zu Kontrollpatienten (10,4% versus 20,6%, P = NS). Das ereignisfreie Überleben nach Kaplan-Meier ist in Abbildung 2 dargestellt.

Diskussion

Wir fanden heraus, dass bei Patienten mit einer einzigen LAD-Stenose die Implantation von Sirolimus-eluierenden Stents im Vergleich zu Bare-Metal-Stents die neointimale Hyperplasie, angiographische Restenose und klinische Ereignisse nach 12 Monaten ohne zusätzliche unerwünschte Ereignisse verringert. Die in dieser Studie vorhandenen Läsionstypen und -längen sind repräsentativ für Läsionen in der täglichen Praxis. Dies wird durch die Kontroll-Bare-Metal-Restenoserate von 41% unterstützt, die mit angiographischen Restenoseraten von 19% bis 44% übereinstimmt, die in der Literatur der LAD-Intervention gefunden wurden.11-16 Obwohl Ostial-, Multiple- und Bifurkationsläsionen ausgeschlossen wurden, bleibt die in unserer Studie beobachtete binäre In-Stent-Restenoserate von 2% beeindruckend und klinisch relevant.

Unsere Studie ergab auch einen signifikanten Nutzen bei proximalen LAD-Läsionen, von denen bekannt ist, dass sie ein erhöhtes Risiko für eine Restenose aufweisen.17-19 Diese Studie zeigte MACE-Raten von 9,8% für alle LAD-Läsionen und 10.4% für proximale LAD-Läsionen trotz binärer Restenoseraten von 2% bzw. 0%. Diese Diskrepanz wurde auch in anderen arzneimitteleluierenden Stentstudien gezeigt. Obwohl einige dieser Ereignisse auf De-novo-Läsionen oder fortschreitende Erkrankungen zurückzuführen sein können, war die überwiegende Mehrheit in unserer Studie das Ergebnis einer proximalen In-Segment-Restenose, die höchstwahrscheinlich einen „geografischen Fehler“ zwischen dem Prädilatationsballon und dem Stentsegment darstellt. Daher ist es möglich, dass mit präziserem Stenting, der Verwendung längerer Stents, der Verwendung kürzerer Ballons und möglicherweise der Verwendung einer geringeren Prädilatation in Zukunft bessere Ergebnisse erzielt werden können.

Die Behandlung von proximalen LAD-Stenosen bleibt umstritten. Frühere Studien, in denen eine isolierte Brustbypassoperation mit einer Ballonangioplastie verglichen wurde, haben ähnliche Überlebensraten dokumentiert, jedoch niedrigere Reinterventionsraten, die eine Operation begünstigen.20,21 Obwohl das Stenting den Bedarf an wiederholten Eingriffen und damit die „Reinterventionslücke“ zwischen perkutaner und chirurgischer Revaskularisation verringert hat, hat die Chirurgie weiterhin einen geringeren Bedarf an wiederholten Eingriffen gezeigt.7,8

Eine kürzlich durchgeführte Studie randomisierte Patienten mit isolierter proximaler LAD-Stenose zum Bare-Metal-Stenting im Vergleich zur minimalinvasiven Implantation der inneren Mammarterie.12 Berichtete Baseline-Merkmale waren ähnlich denen unserer Patienten (Durchschnittsalter, 62 Jahre; 29% Diabetiker; mittlere Ejektionsfraktion, 63%; und 60% Typ-B-Läsionen). Stent-Patienten erhielten durchschnittlich 15 mm Stent und hatten einen Referenzdurchmesser von 3,03 mm. Bei 6-monatiger Nachbeobachtung hatten Patienten, die randomisiert operiert wurden, weniger Bedarf an Reintervention (8% gegenüber 29%, P<0,003), aber keine Unterschiede bei Tod oder Myokardinfarkt. Ihre kombinierte Endpunktrate von Tod, Myokardinfarkt und TLR von 15% für chirurgische Patienten ist im Vergleich zu unserer mit Sirolimus behandelten proximalen LAD-Rate von 10,4% günstig. Ihre chirurgisch behandelte TLR-Rate von 8% entspricht ebenfalls unserer TLR-Rate von 9% (Tabelle 4). Somit haben die Sirolimus-eluierenden Stents möglicherweise die „Reinterventionslücke“ zwischen dem chirurgischen und dem Katheter beseitigt-basierter Eingriff für isolierte proximale LAD-Stenose. Ob diese Ergebnisse in randomisierten klinischen Studien, bei Patienten mit Multigefäßerkrankungen und über einen Zeitraum von mehr als 1 Jahr dupliziert werden, ist unbekannt.

Einschränkungen

Obwohl die Ergebnisse dieser Untergruppenanalyse mit den Gesamtergebnissen der SIRIUS-Studie übereinstimmen und durch ein hohes Maß an statistischer Signifikanz gestützt werden, handelte es sich um eine retrospektive Studie. Außerdem erhöhte die Verwendung einer vorgeschriebenen angiographischen Nachsorge bei der Mehrheit der Patienten höchstwahrscheinlich die klinischen Endpunkte von TLR, Zielgefäßrevaskularisation und Zielgefäßversagen durch Erhöhung der Wahrscheinlichkeit einer Revaskularisation bei Patienten mit Borderline-Symptomen und mäßiger angiographischer Restenose. Im Allgemeinen würde diese Verzerrung beide Arme einer Studie gleichermaßen betreffen. Da der Bare-Metal-Stentarm jedoch viel mehr neointimale Hyperplasien und damit viel mehr Borderline-restenotische Läsionen aufwies, ist es möglich, dass es in dieser Gruppe zu einer angiographisch gesteuerten Revaskularisation kam als in der Sirolimus-Stentgruppe.

Schlussfolgerungen

Wir haben gezeigt, dass eine LAD-Intervention mit Sirolimus-eluierenden Stents die angiographische Restenose und klinische Ereignisse im Vergleich zu Bare-Metal-Stents signifikant reduziert. Die niedrige Rate der wiederholten Revaskularisation ist im Vergleich zu früheren Berichten von Patienten, die sich einer Bypass-Operation wegen HERZ-Kreislauf-Erkrankungen unterziehen, günstig. Die Implantation von Sirolimus-Stents bei Patienten mit LAD-Stenosen kann zu Langzeitergebnissen führen, die denen einer Bypass-Operation ähneln.

Fußnoten