Einleitung

Schilddrüsenerkrankungen und ihre Komplikationen gelten weltweit als eine der wichtigsten wirtschaftlichen und sozialen Belastungen, insbesondere in Entwicklungsländern. Das prätibiale Myxödem (PTM; auch Schilddrüsendermopathie, lokalisiertes Myxödem oder infiltrative Dermopathie genannt) ist eine seltene Manifestation einer autoimmunen Schilddrüsenerkrankung. Es ist häufig bei Morbus Basedow (GD) mit einer Inzidenz von 0,5% -4,3%,1 eine Ursache für Hyperthyreose. GD ist durch drei spezifisch extrathyreoidale Hauptmanifestationen gekennzeichnet: PTM, Graves ‚Ophthalmopathie (GO) und Schilddrüsenakropachie.2,3 PTM tritt auch bei Patienten mit primärer Hypothyreose und Hashimoto-Thyreoiditis (HT) auf. Interessanterweise wurde PTM berichtet, aber sehr selten, bei Patienten ohne Vergangenheit oder Gegenwart Schilddrüsenfunktionsstörung. Gekennzeichnet mit umschriebenem lokalisiertem Myxödem und Verdickung der Haut,4,5 PTM ist eine Form der diffusen Muzinose, bei der sich überschüssige Glykosaminoglykane in der Dermis und Subkutis der Haut ansammeln. Glykosaminoglykane, auch Mucopolysaccharide genannt, sind komplexe Kohlenhydrate, die für die Hydratation und Schmierung des Gewebes wichtig sind. Das Hauptglykosaminoglykan beim prätibialen Myxödem ist Hyaluronsäure, die von Zellen hergestellt wird, die Fibroblasten genannt werden. Die häufigsten vorliegenden Läsionen von PTM sind Nicht-Lochfraß-Ödeme und Plaque-Formen. Noduläre prätibiale Dermopathie und Elephantiasis-Formen treten normalerweise in schweren Fällen auf.6,7

Das häufigste klinische Symptom und Zeichen von PTM ist eine invasive Hautläsion an den Schienbeinen (prätibialen Bereichen), Akrotarsium und Zehen. Es wurde auch über PTM berichtet, aber viel weniger als, an den oberen Extremitäten auftreten, insbesondere in Bereichen, die wiederholten Traumata ausgesetzt sind, Operationsnarben, Impfstellen, und Verbrennungsnarben.8-10 Darüber hinaus wurden bei Patienten mit GD Gesäßknoten und Uretermyxödeme berichtet.11,12 PTM-Patienten mit leichter Erkrankung sind in der Regel asymptomatisch, aber schwere Fälle können funktionelle Probleme wie Schwierigkeiten beim Anziehen und Tragen von Socken und Schuhen hervorrufen. Nur wenige Patienten konnten schmerzhafte, juckende und Hyperpigmentierungszustände haben.6,13 In einigen Fällen wurden Einschlussneuropathien und sogar Fußtropfen berichtet.14 Es ist erstaunlich, dass sich PTM als venöses Beingeschwür tarnen kann, so dass PTM untererkannt wird, da beide ein ähnliches klinisches Erscheinungsbild haben.15 In der Zwischenzeit kann es bei älteren Patienten mit schweren Erkrankungen und Begleiterkrankungen das Körpergleichgewicht oder sogar die ambulante Funktion beeinflussen.16 Die Lebensqualität der betroffenen Patienten ist offensichtlich beeinträchtigt, und ein therapeutischer Ansatz ist notwendig und dringend.4,5,13,17,18

Es wurde eine große Anzahl von therapeutischen Ansätzen vorgeschlagen, um PTM-Prozesse zu verhindern und die klinischen Symptome zu lindern. Kompressionsstrümpfe und intermittierende Pumpe wurden für Patienten mit Lymphödem verwendet.6,19 Eine vollständige dekompressive Physiotherapie und eine abgestufte kompressive Bandagierung könnten auch in schweren Fällen wie Elephantiasis-Formen von Vorteil sein.6,20 Die chirurgische Exzision wurde wegen der Möglichkeit einer Verschlimmerung des chirurgischen Traumas nicht empfohlen.6 Plasmapherese und zytotoxische Therapie wurden versucht, aber die Wirksamkeit dieser Therapien bei PTM ist nicht klar. Die Anwendung systemischer Kortikosteroide sollte wegen unerwünschter Nebenwirkungen, außer bei Kindern, vermieden werden. Die intraläsionale oder topische Kortikosteroidtherapie ist derzeit die wichtigste therapeutische Methode bei der Behandlung von PTM.21,22 Eine frühzeitige Verabreichung von Kortikosteroiden könnte sekundäre Prozesse wie Fibrose und lymphatische Obstruktion verhindern.23,24 Externe Anwendung von Fluocinolonacetonid, Clobetasolpropionat und Triamcinoloncreme könnte hilfreich sein.3,6 Es wird auch berichtet, dass intraläsionale Mehrfachinjektionen einer Lösung von Dexamethason, Lidocain und Kochsalzlösung zu signifikanten Auflösungen führen.19,25 Obwohl die lokale Kortikosteroidtherapie eine gewisse heilende Wirkung auf die Behandlung von PTM hat, sind die schlechte Ansprechrate, die hohe Rezidivrate und die Nebenwirkungen immer noch große Probleme.19,24 Daher war der Schlüssel zur Behandlung von PTM die Auswahl eines geeigneten Glukokortikoids, um die therapeutische Wirkung zu erhöhen und ein Wiederauftreten zu verhindern. In der vorliegenden Studie wurde zusammengesetztes Betamethason mit intraläsionaler Injektion bei PTM-Patienten angewendet, um die Remissionsrate und die Rezidivrate zu zertifizieren.

Probanden und Methoden

Patienten

Insgesamt 32 Patienten mit PTM (12 Männer und 20 Frauen) wurden randomisiert in die Studie aufgenommen. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 50 Jahre (Bereich 18-70 Jahre). GD wurde diagnostiziert in 20 aus 32 Patienten mit einer mittleren Dauer von 3.5 Jahre und die mittlere Dauer der PTM betrug 2,0 Jahre; fünf Patienten hatten Nachbehandlung von GD mit radioaktivem Jod, vier hatten HT, zwei hatten primäre Hypothyreose und zwei hatten Euthyreose. Es gab 18 Fälle mit diffuser PTM, 9 mit knoten- oder plaqueartigem Myxödem und 13 mit Elephantiasis. Insgesamt wurden 30 von 32 Patienten mit GO diagnostiziert. Bei 25 Patienten wurde GO durch Hautbiopsie bestätigt. Diese Studie wurde von Januar 2008 bis August 2016 durchgeführt und vom Institutional Review Board des Southwest Hospital genehmigt. Alle Probanden gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Methoden

Grundbehandlung

Basierend auf der Schilddrüsenfunktion wurden Patienten mit Hyperthyreose Thyreostatika (n=20), Patienten mit Hypothyreose mit oralem Levothyroxin (LT4) -Ersatz (n = 8) und Patienten mit Euthyreose ohne Therapie (n = 1) verabreicht. Patienten mit Pilzinfektion wurden mit Antimykotika zur äußerlichen Anwendung behandelt.

Topische Therapie

Die Hautläsionen wurden regelmäßig desinfiziert. Insgesamt wurde 1 ml der Verbindung Betamethason (Betamethason-Natriumphosphat 2 mg und Betamethason-Dipropionat 5 mg, Diprospan, Schering-Plough) in einer 1:5-Verdünnung mit 5 ml 5% igem Lidocain in einer 10 ml-Spritze ausreichend gemischt. Die Mehrpunkt-Intraläsionsinjektion wurde mit 0,1–0,5 ml vorgemischter Lösung in den Hautläsionen mit einer Nadel von 0,5 mm Durchmesser durchgeführt. Die Kompressionshämostase mit aseptischen Wattestäbchen wurde nach der Injektionsbehandlung angewendet. Alle Hautläsionen wurden mit der gleichen Methode in wiederholten Abständen von 1 cm durchgeführt. Die Lösung wurde in die Mitte der Knötchen für das knotige Myxödem injiziert, und die fächerförmige Injektion wurde in großen Knötchen durchgeführt. Der behandelte Bereich wurde 2 oder 3 Tage nach der Injektion mit einem sterilen Pad bedeckt, um eine Infektion zu vermeiden (Abbildungen 1 und 2).

Abbildung 1 Noduläre PTM-Behandlung mit Verbindung Betamethason. Hinweise: (A) Noduläre PTM vor der Behandlung, (B) intraläsionale mit Verbindung Betamethason, (C) noduläre PTM komplette Remission. Abkürzung: PTM, prätibiales Myxödem.

Abbildung 2 Elephantiasic PTM Behandlung mit Verbindung betamethason. Hinweise: (A und B) Elephantiasic PTM vor der Behandlung, (C) intraläsionale mit Verbindung Betamethason, (D) elephantiasic PTM komplette Remission. Abkürzung: PTM, prätibiales Myxödem.

Wirksamkeitsbewertung und Follow-up

Entsprechend den Änderungen von PTM nach der Behandlung definieren wir die Wirksamkeit basierend auf den folgenden drei Änderungspunkten: 1) vollständige Remission: Das Ödem ließ vollständig nach; 2) wirksam: Knoten verringert oder teilweise Remission; und 3) ineffizient: Der Ödembereich wurde nicht verringert oder sogar verschlechtert. Ein halbmonatlicher Gegenbesuch fand in den ersten 3 Monaten und dann monatlich statt. Die Veränderungen der Hautläsionen wurden beobachtet, als die Patienten die Klinik besuchten, und eine wiederholte Dosis wurde denjenigen verabreicht, die jedes Mal eine unvollständige Remission hatten. Das Follow-up endete, bis die PTM vollständig abgeklungen war oder nach einer Behandlungsdauer von 2 Jahren.

Ergebnisse

Alle 32 Fälle wiesen nach unterschiedlicher Häufigkeit der Arzneimittelverabreichung eine vollständige Remission auf: 7 (21,7%) Fälle wiesen eine vollständige Remission auf und 17 (53,1%) Fälle zeigten nach der ersten Verabreichung eine Wirksamkeit. Nach zweimaliger Verabreichung hatten 11 (34, 8%) Fälle eine vollständige Remission und 7 eine Wirksamkeit. Es gab sechs (17,4%) Fälle von vollständiger Überweisung, und zwei Fälle hatten Wirksamkeit nach dreimaliger Verabreichung. Darüber hinaus hatten sechs (17,4%) Fälle nach viermal eine vollständige Remission, einer (4,3%) nach achtmal und einer (4,3%) nach zehnmal (Tabelle 1). In Anbetracht der Krankheitsdauer erlebten 18 Fälle mit <6 Monaten nach einer 1-monatigen Behandlung eine vollständige Remission. In 12 Fällen, deren Krankheitsdauer zwischen 6 und 12 Monaten lag, wurde nach 2-monatiger Behandlung eine vollständige Remission erreicht. Ein Fall mit PTM für 2 Jahre hatte eine vollständige Remission nach einer 5-monatigen Behandlung, und ein Fall mit 5 Jahren wurde für 7 Monate behandelt (Tabelle 2).

Tabelle 1 Erholung der Patienten nach der Behandlung entsprechend der verabreichten Häufigkeit Hinweis: ‚–‘ zeigt keine Daten zur Verfügung bei zehnfacher verabreichter Frequenz.

Tabelle 2 Erholung der Patienten nach der Behandlung nach der Dauer der Erkrankung

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Schmerzen und Blutungen an der Injektionsstelle im Behandlungsprozess von PTM. Diese Symptome können durch Komprimieren der Blutstillung für einige Minuten und ohne zusätzliche Behandlung gelindert werden. Kein Patient hatte in dieser Studie eine lokale Infektion, Ekchymose und Hautatrophie. Insgesamt hatten 32 Patienten eine durchschnittliche Nachbeobachtungszeit von 18 Monaten und 2 Patienten gingen verloren. Bei insgesamt 25 Patienten traten die ursprünglichen Hautläsionen nicht wieder auf, und es traten keine systemischen Nebenwirkungen auf. Bei einem Patienten mit diffuser PTM traten lokale Hautläsionen wieder auf, während die Hautläsionen nach zweimaliger Behandlung verschwanden. Zwei Patienten mit Elephantiasis-Typ von PTM waren rückfällig geworden. Ihre Hautläsionen verschwanden nach zwei- und dreimaliger Injektion getrennt.

Diskussion

Als eine der spezifischen klinischen Manifestationen seiner Komplikation bei autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen begleitet das Myxödem der unteren Extremitäten normalerweise GD, HT usw. Die meisten Patienten können leichte Symptome haben, aber eine schwere Erkrankung kann die Lebensqualität ernsthaft beeinträchtigen. Einige Patienten hatten Pruritus und Hyperpigmentierung. Riesige und weit verbreitete myxödem knoten könnte Einfluss auf fuß tragen und ausblick. Es könnte auch ein schlechtes Selbstvertrauen und sogar eine schwere psychische Erkrankung verursachen. Daher wäre eine geringfügige schädliche Therapie von entscheidender Bedeutung, um sie zu lindern. Obwohl die lokale Immunregulationstherapie als wichtige und wirksame Therapiemethode bei Myxödemknoten berichtet wurde, waren ein schlechtes Ansprechen und eine hohe Rückfallrate immer noch große Probleme. Daher war der Schlüssel zur Behandlung des Myxödemknotens die richtige Auswahl des Glukokortikoids, um den Behandlungseffekt zu erhöhen und ein Wiederauftreten zu verhindern. Frühere Studien haben gezeigt, dass lang wirkendes Glukokortikoid, Dexamethason und Triamcinolonacetonid eine ideale Wirkung auf die Linderung von Myxödemknoten hatten, aber ein enttäuschendes Rezidivproblem hatten. Der Ansatz von Behandlung und Medikamenten würde die Wirksamkeit der Krankheit direkt beeinflussen.26-28 Entsprechend der Pathogenese der Krankheit wählten wir eine kurzwirksame und langwirksame vorgemischte Glucocorticoidlösung in der klinischen Praxis und erzielten einen guten klinischen Nutzen. Betamethasondipropionat und Betamethasonnatriumphosphat könnten einen „Doppeleffekt“ für PTM haben. Betamethasondipropionat konnte nach intraläsionaler Injektion in kurzer Zeit wirksam werden, während Betamethasonnatriumphosphat langsam mit längerer Wirkzeit absorbiert wurde.

Die Ätiologie von PTM ist bisher unklar. Es wird allgemein als Autoimmunreaktion angesehen, die hauptsächlich durch Autoantikörper verursacht wird.6,29 Bei Patienten mit PTM wurde eine hohe Konzentration an Antikörpern des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) -Rezeptors gefunden. Der in der Hautläsion befindliche Thyrotrophinrezeptor kann vom TSH-Rezeptorantikörper im Körper angegriffen werden und einen Autoimmunschaden auslösen. Eine große Anzahl von Glykosaminoglykanen wurde von Fibroblasten produziert, wenn sie durch die Aktivierung der humoralen Immunität und der zellulären Immunantwort stimuliert wurden. Das regionale Myxödem wurde aufgrund der Ablagerung von Glykosaminoglykanen in der Dermis und Subkutis entwickelt. Die immunsuppressive Wirkung von lang wirkendem Glucocorticoid, dass es eine gewisse heilende Wirkung zur Behandlung von PTM hatte, wurde berichtet, wie lokale Injektion von Triamcinolonacetonid oder Blockade.24,25,30 Der Defekt der Monokomponente führte jedoch dazu, dass der Effekt langsam und instabil war und leicht zurückfiel.30,31 Daher wurde die Verbindung Betamethason, ein vorgemischtes Glucocorticoid aus Betamethasonphosphat-Dinatrium und Betamethasondipropionat, für PTM in dieser Studie verwendet. Das Betamethasonphosphat-Dinatrium könnte aufgrund seiner guten Löslichkeitseigenschaften schnell absorbiert werden, und die Plasmakonzentration würde nach 1 Stunde einen Höhepunkt erreichen. Gleichzeitig wurde Betamethasondipropionat leicht gelöst und langsam absorbiert. Es wirkte für eine lange ununterbrochene Zeit an der Injektionsstelle. Basierend auf unserer klinischen Praxis wurde gezeigt, dass die Verbindung Betamethason mit intraläsionaler Therapie hatte eine schnell wirksame, sichere und langfristig wirkende Reaktion auf PTM. Darüber hinaus hatte es fast keine Nebenwirkungen und Läsionen. Die wahrscheinlichen Mechanismen der Verbindung Betamethason basieren auf zwei Punkten. Die erste ist die lokale immunregulatorische Therapie: Durch die Erzeugung einer teilweise hohen Konzentration an Glucocorticoid verändert die Mischung die Membranstruktur, kontrolliert Entzündungen und reduziert die Immunantwort bei direktem Kontakt und langsamer Infiltration. Es reduziert auch die Produktion von Hyaluronsäure und Granulaten in Mastozyten. Somit wurde die Ablagerung von Mucopolysacchariden und Glycosaminaglycanen verringert und die Infiltration von Phagozyten, Plasmazellen und Fibroblasten wurde gehemmt. Die zweite ist Verbindung Betamethason mit einer kurzwirksamen und langwirksamen vorgemischten Glucocorticoid-Lösung, die eine doppelte Wirkung hat. Daher könnte es seine heilende Wirkung für PTM schnell einnehmen und aufrechterhalten. In der Zwischenzeit stellten wir fest, dass die klinische Wirksamkeit mit der Krankheitsdauer und dem Bereich der Hautläsionen zusammenhängt. In dieser Studie wurden ein Patient mit einer Krankheitsdauer von 5 Jahren und diffusem PTM-Typ und zwei Patienten mit Elephantiasis-PTM-Typ rezidiviert. Es zeigte sich, dass PTM-Patienten mit einer kürzeren Krankheitsdauer und kleineren Hautläsionen eine höhere effektive Rate und eine niedrigere Rückfallrate aufwiesen. Daher ist eine frühzeitige Diagnose und Behandlung für die Prognose des Patienten sehr wichtig.

Es gibt einige Punkte zu beachten: Zuerst sollte die Lösung vor der Injektion ausreichend gemischt werden. Zweitens, um dermale Atrophie und Zerbrechlichkeit zu vermeiden, sollte die Gesamtlösung nicht übermäßig sein und der Intervallabstand sollte für jede Injektion ausreichen. Drittens sollten die geeigneten Tiefen der eingeführten Nadel basierend auf der Läsionsgröße berücksichtigt werden. Die Absorption von flüssigem Arzneimittel würde dadurch beeinflusst, ob die Nadel zu tief oder zu flach ist. Schließlich konnten, wie wir beobachteten, Hautatrophie und Hyperpigmentierung in behandelten Bereichen mit der Atrophie des subkutanen Fettgewebes auftreten. Das Grübchen lokaler Läsionen wurde jedoch normalerweise durch Hautbiopsie verursacht, nicht durch topische Injektion.Die lokale immunregulatorische Therapie der Verbindung Betamethason mit intraläsionaler Injektion war eine praktische, praktikable und sichere Behandlungsmethode für Patienten mit PTM. Es sollte jedoch auch darauf geachtet werden, ob es bei einer Kombinationstherapie notwendig ist, da PTM eine systemische Autoimmunerkrankung ist. In der Zwischenzeit müssen einige Studieneinschränkungen berücksichtigt werden. Erstens ist die vorliegende Studie eine Beobachtungsstudie. Daher ist eine randomisierte kontrollierte Studie erforderlich, um den klinischen Nutzen in Zukunft weiter zu überprüfen. Zweitens handelt es sich um eine Fallserienstudie; Eine große Anzahl von Probanden sollte in zukünftige Studien aufgenommen werden. Einige neuartige Ansätze wurden bereits berichtet, einschließlich intravenöser hochdosierter Kortikosteroidtherapie, Immunsuppressiva (wie Cyclophosphamid), Immunmodulatoren (wie Immunglobulin und Octreotid),32 oder neuartige Medikamente (Rituximab und Plasmapherese).33 Daher muss der klinische Nutzen der Verbindung Betamethason in Zukunft mit weiteren klinischen und grundlegenden experimentellen Studien bestätigt werden.

Anerkennung

Das Projekt von Chongqing Medical Program für den Anbau von High-End-Talent Reserven für Wuquan Deng unterstützt.

Offenlegung

Die Autoren melden keine Interessenkonflikte in dieser Arbeit.