Risikofaktoren für die Entwicklung einer In-Stent-Restenose

Mehrere Faktoren spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von ISR bei BMS und DES (Abbildung 7). Diabetes ist vielleicht der am besten etablierte Patientenrisikofaktor für ISR, insbesondere mit BMS – die Rate der BMS-ISR kann bis zu 30-50% betragen.16-19 Es gibt verschiedene Läsionsmerkmale, die zu einer ungleichmäßigen Wirkstoffverteilung führen und somit zu einer höheren Inzidenz von ISR beitragen.

Das Vorhandensein von mäßiger oder schwerer Verkalkung ist vielleicht einer der schwierigsten Aspekte der PCI in der zeitgenössischen Praxis. Es gibt eindeutige Hinweise darauf, dass der Grad der Läsionsverkalkung die Stentexpansion direkt beeinflusst. In vielen groß angelegten klinischen Studien wurde gezeigt, dass die Verkalkung proportional mit einem Stentversagen verbunden ist, mit erhöhten Raten von Zielläsionsversagen, Zielgefäßrevaskularisation, MI und Tod bei Patienten mit der meisten Läsionsverkalkung.20,21 Das Vorschieben eines Stents durch ein verkalktes, gewundenes Gefäß kann zu einer Störung des Polymers und / oder des Arzneimittels auf der Oberfläche führen, was die Wirksamkeit selbst des am besten gestalteten DES verringern kann.

PCI von langen Läsionen (>20 mm) und kleinkalibrigen Gefäßen (<3 mm und insbesondere von solchen <2,5 mm) birgt ein viel höheres ISR-Risiko und solche Merkmale werden häufig bei der Behandlung von chronischen Totalverschlüssen beobachtet. Das Risiko einer ISR verdoppelt sich, wenn die Länge des Stentsegments >35 mm im Vergleich zu <20 mm beträgt.12,22,23 Das Verhältnis des Gefäßdurchmessers zur ISR wurde in der Studie Harmonizing Outcomes With Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction (HORIZONS-AMI) berichtet, in der die Gefäßgröße < 3 mm war mit einer signifikant höheren Inzidenz von ISR verbunden.24 Bifurkationsläsionen, insbesondere solche, die mit einem Doppelstent (Hauptgefäß- und Seitenasttechnik) behandelt werden, weisen eine höhere Inzidenz von Stentversagen auf, insbesondere im Seitenast.25

Pathophysiologie der In-Stent-Restenose

Es wurde beobachtet, dass ISR sekundär zu BMS versus DES unterschiedliche Eigenschaften aufweist, wobei wichtige die Zeitverzögerung von der Stentimplantation bis zur Präsentation, die Morphologie der ISR selbst und das Ansprechen auf die Behandlung sind.26,27 BMS ISR präsentiert früh (typischerweise 6-8 Monate) im Vergleich zu DES ISR (typischerweise nach 2 Jahren), die oft eine verzögerte Präsentation hat.28

Der anfängliche Entzündungsprozess erfolgt kurz nach der Implantation des Stents und ist durch Ablagerung von Blutplättchen und Fibrin sowie Adhäsionen von zirkulierenden Neutrophilen und Makrophagen gekennzeichnet. Über mehrere Wochen werden diese Zellen durch chronisch entzündliche Zellen ersetzt, zu denen Makrophagen und Riesenzellen gehören. Gleichzeitig induziert diese Gefäßverletzung durch die Stentstreben in der Intima die ersten Reize für die Proliferation und Aktivierung glatter Gefäßmuskelzellen. Infolgedessen wandern die glatten Gefäßmuskelzellen aus den Tunica media und die Myofibroblasten aus der Tunica adventitia in die Tunica intima und bilden eine extrazelluläre Matrix. Dies wird durch den systemischen Anstieg der Entzündungsmarker nach PCI und auch durch das Vorhandensein von Entzündungszellen in der Plaque belegt.29 Diese Prozesse gipfeln in der Bildung einer neointimalen Schicht über dem Stentsegment, dessen luminale Seite von den Endothelzellen bedeckt ist.22,30

DES ISR zeichnet sich durch eine verzögerte Heilung der Gefäßwand infolge von Stentkomponenten wie dem haltbaren Polymer aus. Obwohl das haltbare Polymer die Arzneimittelabgabe erleichtert, führt es auch zu einem chronischen unspezifischen Entzündungsprozess (insbesondere das haltbare Polymer bei DES der ersten Generation), der zu einer unvollständigen Neoendothelialisierung führt und gelegentlich eine spezifische Überempfindlichkeitsreaktion hervorrufen kann.31 Dies führte zur Entwicklung biologisch abbaubarer Polymere, aber neuere Daten deuten auf eine ähnliche Sicherheit und Wirksamkeit von biologisch abbaubaren Polymer-DES im Vergleich zu dauerhaften Polymer-DES der zweiten Generation hin.32

Die oben genannten pathogenen Prozesse führen zu unterschiedlichen Zeitpunkten und morphologischen Eigenschaften. Während die BMS-ISR etwa 3-6 Monate nach der Stentimplantation ihren Höhepunkt erreicht und ein diffuses Muster der Neointimabildung aufweist, weist die DES-ISR ein überwiegend fokales Muster auf, das nach 6-9 Monaten einsetzt und bis zu 2 Jahre nach der Implantation zunimmt.31,33

Neo-Atherosklerose

Bei der Beschreibung der Pathophysiologie der ISR ist es wichtig, den Prozess der Neo-Atherosklerose zu verstehen. Wie bei jedem Gefäß kann der atherosklerotische Prozess auch Neointima beeinflussen. Dies geschieht aufgrund einer unvollständigen Endothelialisierung, die bei DES im Vergleich zu BMS häufiger auftritt, hauptsächlich aufgrund der Elution des Arzneimittels selbst.34,35 Dies führt zur Aufnahme zirkulierender Lipide und zur Bildung von Plaque, die dünn bedeckt ist und bei DES früher auftritt als bei BMS (2 Jahre bzw. 6 Jahre).34 Es gibt mehrere unabhängige Risikofaktoren, die zu Neo-Atherosklerose führen: junges Alter, längere Dauer nach Stentimplantation, Sirolimus- oder Paclitaxel-eluierende Stents, Rauchen, chronische Nierenerkrankung und LDL-Cholesterin >3,9 mmol/ l.34

ISR wurde früher als gutartige klinische Pathologie angesehen, kann sich jedoch als akutes Koronarsyndrom (ACS) darstellen.36,37 Magalhaes et al. es wurde festgestellt, dass die Inzidenz von ACS bei Patienten mit DES-ISR (DES der zweiten Generation), die eine Revaskularisation des Zielgefäßes erforderten, 66,7% und der MI 5,2% betrug.38 Dies geschieht als Folge einer Beschleunigung des neo-atherosklerotischen Prozesses, der in Plaquebruch und Thrombusbildung gipfelt und sich möglicherweise als späte Stentthrombose manifestiert.39 Es ist auch wichtig, sich daran zu erinnern, dass stabile Patienten mit ISR eine günstige Prognose haben und vor einer PCI mit zeitgemäßen validierten Technologien wie Drucksensoren bewertet werden sollten.40,41

Diagnose und Bewertung der In-Stent-Restenose

Die selektive Koronarangiographie ist trotz ihrer begrenzten Auflösung das erste diagnostische Instrument zur Diagnose und Beurteilung der ISR. Obwohl moderne Merkmale fluoroskopischer Geräte, wie z. B. die Stentverstärkung, die Diagnose eines unterexpandierten Stents ermöglichen, ist es selten, dass die Koronarangiographie allein einen ausreichenden Einblick in den Mechanismus des Stentversagens bietet. Intra-koronare Bildgebungsinstrumente wie intravaskulärer Ultraschall und optische Kohärenztomographie (OCT) werden jetzt für PCI bei Stentversagen empfohlen, da beide Bildgebungsverfahren eine detaillierte Beurteilung des nativen Gefäßes und des Stentsegments ermöglichen, um präzise mechanistische Informationen zu liefern (Abbildung 8).42 Solche Faktoren, die leicht identifiziert werden könnten, sind Stentuntergröße, Unterbeschäftigung oder Unterexpansion, geografische Lage der Läsion und Stentfraktur.43,44 Die intra-koronare Bildgebung unterstützt auch die Visualisierung von neo-intimaler Hyperplasie, Neo-Atherosklerose, Randstenose und zugrunde liegender Verkalkung und gibt klare Anweisungen, welche Geräte erforderlich sind, um die Läsion vorzubereiten und dann den Stent genau zu dimensionieren und zu erweitern.45 Beweise unterstützen diesen Ansatz. Beispielsweise wurde gezeigt, dass eine intravaskuläre ultraschallgesteuerte Revaskularisation bessere klinische und angiographische Ergebnisse liefert,46,47 mit einer Zunahme der minimalen Stentfläche um 1 mm2, die mit einer Abnahme der BMS-ISR um 20% verbunden ist.27,48

OCT hat eine bessere axiale Auflösung (15 µm), was zur morphologischen Unterscheidung zwischen der homogenen Hochsignalgewebsbande von BMS (gebildet durch neointimale Hyperplasie, die reich an glatten Gefäßmuskelzellen ist) und der heterogenen, fokalen und geschichteten Gewebebande von DES (reich an Proteoglycan und Fibrin) beiträgt Inhalt).27,49

Bevor eine Therapie mit angiographisch diagnostizierter ISR bei stabilen Patienten in Betracht gezogen wird, ist es wichtig zu beurteilen, ob die Läsion eine Ischämie verursacht, und die Therapie mit einer zusätzlichen und validierten Technologie wie Druckdraht zu leiten (Abbildung 8).40,41 Es wurde bereits gezeigt, dass die Koronarangiographie allein schlecht korreliert mit der funktionellen Bedeutung moderater ISR-Läsionen.41,50 Mit dem Aufkommen der iFR- und SyncVision-Technologie ist es nun möglich, gleichzeitig die funktionelle Signifikanz der Läsion zu beurteilen, die Länge des erwarteten Stentsegments zu messen und die iFR nach der Revaskularisierung vorherzusagen, die alle ohne Hyperämie durchgeführt werden können.51

Behandlung der In-Stent-Restenose

Bare-Metal-Stent-In-Stent-Restenose

Im Laufe der Jahre wurden bei der Behandlung der ISR mehrere Fortschritte erzielt, wobei der Schwerpunkt zunächst auf der BMS-ISR lag, die eine hohe Inzidenzrate aufwies.4-6 Die Identifizierung des Mechanismus der ISR ist entscheidend für das Verständnis, wie man am besten mit der Läsion umgeht. Zum Beispiel kann ein unterdimensionierter Stent mit minimalem intraluminalem Material am besten durch bloße Ballondilatation optimiert werden (Abbildung 8). Komplexere Mechanismen der ISR wie schwere neointimale Hyperplasie oder Neo-Atherosklerose erfordern möglicherweise Debulking-Strategien unter Verwendung von Tools wie Scoring-Ballons oder Atherektomie (Abbildung 2). Es gab viele Studien, in denen alternative PCI-Strategien zur Behandlung von ISR verglichen wurden (Tabelle 1).

Zwei Studien, die die Rolle der rotativen Atherektomie bei der Behandlung der BMS-ISR untersuchten, führten zu widersprüchlichen Ergebnissen. Rotationsatherektomie hatte signifikant niedrigere Zielläsionsversagensraten in der Rotationsatherektomie versus Ballonangioplastie für diffuse In-Stent-Restenose (ROSTER) Studie, während POBA hatte signifikant niedrigere Restenose in der Angioplastie versus Rotationsatherektomie zur Behandlung von Diffuse In-Stent-Restenose Studie (ARTIST).52,53

Die Verwendung der Excimer-Laser-Atherektomie bietet mehrere Vorteile, wie die Fähigkeit, Plaque hinter Stentstreben zu modifizieren, ein verringertes potenzielles Risiko für distale Embolien und ein geringeres Risiko für Stentfrakturen oder -einklemmungen.54-56 Diese Vorteile haben sich in überlegenen Ergebnissen niedergeschlagen, wie z. B. einem größeren akuten Luminalgewinn bei der Behandlung komplexer DES-ISR, wie kürzlich von Ichimoto et al.57 Bei chronisch verschlossener ISR oder wenn die Läsion nicht mit krankheitsmodifizierenden Geräten überquert werden kann, ist die Excimer-Laser-Atherektomie die bessere Option.

Sobald der vorhandene Stent ausreichend optimiert wurde, ist die nächste Entscheidung, wie zukünftige ISR aufgrund von Gefäßverletzungen verhindert und eine langfristige dauerhafte Lösung bereitgestellt werden kann. Die Verwendung eines wirkstoffeluierenden Ballons (DEB) bietet möglicherweise bestimmte Vorteile gegenüber einem DES. Dazu gehören eine homogene Verteilung des Arzneimittels in der Gefäßwand (insbesondere wenn der ursprüngliche Stent suboptimal expandierte), die Abwesenheit von Polymer, was zu einer Verringerung des chronischen Entzündungsprozesses führte, und eine verringerte Anzahl von Schichten der Stentstreben.58 Der klinische und angiographische Vorteil von Paclitaxel-eluierendem Ballon (PEB) im Vergleich zu POBA und PES bei der Behandlung von BMS-ISR wurde bei der Behandlung von In-Stent-Restenose durch Paclitaxel-beschichtete PTCA-Ballons (PACCOCATH ISR) I und II bzw. gezeigt Paclitaxel-eluierender PTCA-Ballonkatheter in Studien zur koronaren Herzkrankheit (PEPCAD) II.59-61 Die Rolle von PEB bei der Behandlung von BMS-ISR wurde weiter nachgewiesen, als es vergleichbare Ergebnisse gegen den Everolimus-eluierenden Stent (EES) in den Studien Restenose-Intra-Stent von Bare-Metal-Stents (RIPPEN) V und Behandlung von In-Stent-Restenose (TIS) zeigte.62,63

Die Verwendung von DES bei der Behandlung der BMS-ISR wurde evaluiert und durch die Studien Sirolimus-Eluierender Stent für In-Stent-Restenose (SISR) und TAXUS Paclitaxel-Eluierender Koronarstent bei der Behandlung der In-Stent-Restenose (TAXUS V ISR) bestätigt, die beide niedrigere Raten der binären Restenose und bessere klinische Ergebnisse mit DES im Vergleich zur komplexen Brachytherapie zeigten.64,65 In ähnlicher Weise zeigte DES im Vergleich zu POBA zur Behandlung von BMS-ISR überlegene Ergebnisse in der ISAR-DESIRE- und RIBS II-Studie.66,67

Arzneimittel-eluierende Stent-In-Stent-Restenose

DES-ISR ist mit schlechteren Ergebnissen verbunden als BMS-ISR, und dies hat zur Entwicklung verschiedener Behandlungsstrategien mit DES oder PEB geführt.68,69 Läsionspräparation bei der Behandlung von -limus DES ISR wurde in der Studie Intrakoronares Stenting and Angiographic Results: Drug-Eluting Stents for In-Stent Restenosis (ISAR-DESIRE) 4 untersucht, in der die Verwendung eines Scoring-Ballons vor DEB zu einem signifikant geringeren Prozentsatz an Durchmesserstenosen und Restenoseraten im Vergleich zu POBA führte.70 Dieser Unterschied wird durch eine bessere Präzision, Leistung (15-25 mal höher als POBA), gleichmäßige Expansion und Sicherheit (geringere Dissektions- und Perforationsraten) des Angiosculpt-Scoring-Ballons im Vergleich zu POBA beigetragen.71-73

Da die meisten zeitgenössischen Fälle von ISR in DES und nicht BMS liegen, ist die Option, die Läsion einfach mit einem anderen DES zu behandeln, normalerweise nicht ideal. Wie oben beschrieben, bietet DEB mehrere Vorteile, und diese haben sich auch bei der Behandlung von DES ISR etabliert. PEB erwies sich als besser oder gleich wirksam bei der Behandlung von DES-ISR im Vergleich zu POBA oder PES, wie in den Studien PEPCAD-DES bzw. PEPCAD-ISR und ISAR-DESIRE 3 untersucht.74-76 In ähnlicher Weise Naganuma et al. berichtete keinen Unterschied in den Zielgefäßrevaskularisations- und MACE-Endpunkten, wenn Bifurkation BMS / DES ISR entweder mit EES oder PEB behandelt wurde.77 Als PEB mit EES bei der Behandlung von DES-ISR verglichen wurde, zeigten die DARE-Studie (Drug-Eluting Balloon for In-Stent Restenosis) und die kürzlich veröffentlichten 3-Jahres-Ergebnisdaten aus der RIBS IV-Studie widersprüchliche Ergebnisse.78,79 Somit gibt es hinreichende Beweise für die Verwendung von DEB bei der Behandlung von DES ISR, sofern klinisch geeignet und indiziert.

Behandlung von DES ISR infolge von Stentuntermaß, Kantendissektion oder Stentfraktur wird am besten mit einem anderen DES behandelt. Die Rolle ähnlicher DES (Homo) oder verschiedener DES (Hetero) wurde untersucht, um zu verstehen, ob ein ähnliches oder anderes antiproliferatives Medikament einen Vorteil bietet. Dies wurde in den Studien ISAR-DESIRE 2, New Generation Drug Eluting Stent for In-stent Restenosis of Drug Eluting Stent (RESTENT-ISR) und RIBS III untersucht.80-82 Während die ISAR-DESIRE 2 und RESTENT-ISR keinen signifikanten Unterschied zwischen der Verwendung von Homo- oder Hetero-Stents zeigten, fand RIBS III signifikant bessere klinische und angiographische Ergebnisse in der Hetero-DES-Gruppe.Ein alternatives Konzept zur wiederholten Verwendung von DES, wenn ein DEB allein als unzureichend angesehen wird, bestand darin, bioresorbierbare Geräte in Betracht zu ziehen. Dies könnte möglicherweise die Möglichkeit bieten, ISR zu behandeln, ohne langfristig mehrere Schichten von Stents (bekannt als ‚Zwiebelhaut‘) zu implantieren. Absorb (Abbott Vascular) war das am weitesten verbreitete bioresorbierbare Gefäßgerüst seit First-in-Man–Studien an einfachen De-novo-Läsionen im Jahr 2006.83

In kürzlich veröffentlichter Literatur wurden Raten von Zielläsionsversagensraten nach 12 Monaten von 9,1-12,2% mit bioresorbierbaren Gefäßgerüsten bei der Behandlung von BMS / DES ISR berichtet.84,85 Obwohl von einigen Operateuren in ISR-Fällen verwendet, schränkten die relativ große Strebendicke (160 µm), der Platzbedarf und die Notwendigkeit einer nahezu perfekten Läsionsvorbereitung die Verwendung bei Stentversagen für die Mehrheit der BVS-Implantate erheblich ein. Absorb wurde 2017 vom Markt genommen, nachdem mehrere Studien auf erhöhte Gerüstthromboseraten im Vergleich zu DES hingewiesen hatten und die Zielläsionsversagen- / Zielgefäßrevaskularisationsraten innerhalb der ersten 3 Jahre während der Resorption des Geräts nicht übereinstimmten.

Fazit

Stentversagen durch In-Stent-Restenose bleibt ein Ereignis, mit dem interventionelle Kardiologen routinemäßig konfrontiert werden. Die Verwendung von diagnostischen Instrumenten, wie Druckdrahtbewertung und intrakoronare Bildgebung, bieten bessere Einblicke im Vergleich zur Angiographie allein und ermöglichen gezieltere Therapien zur Behandlung dieser Läsionen. Die wiederholte Revaskularisation erfordert häufig Zusatzgeräte, um das Ergebnis zu optimieren und ein langfristig dauerhaftes Ergebnis zu erzielen. Obwohl Daten verfügbar sind, um derzeit die PCI-Strategien zu unterstützen, die wir in diesem Papier diskutiert haben, Weitere Forschung wird notwendig sein, um zu unterscheiden, welche die überlegenen PCI-Techniken innerhalb dieser heterogenen Patientenkohorte sind.