Zusammenfassung

Die Entwicklung einer Zirrhose ist bei Patienten mit Diabetes mellitus (DM) zwei- bis dreifach höher, und in diesem Umfeld steigt die Prävalenz der Zirrhose weltweit. Die vorliegende Übersicht diente dazu, die klinischen Zusammenhänge zwischen DM und Leberfibrose und Leberzirrhose zu untersuchen und verwandte biologische Mechanismen zu untersuchen. Wege, die zu verschiedenen Ätiologien der Zirrhose in Verbindung mit DM beitragen, waren wichtige Untersuchungsziele.

1. Einleitung

Die geschätzte globale Prävalenz von Diabetes mellitus (DM), einer Stoffwechselstörung, die durch Blutzucker- und Insulindysregulation gekennzeichnet ist , hat eine geschätzte globale Prävalenz von ungefähr 9%, und bis 2030 werden wahrscheinlich 300-400 Millionen Menschen weltweit betroffen sein , was zu erheblichen wirtschaftlichen und sozialen Schwierigkeiten führen wird . Im Gegensatz zu anderen chronischen Komplikationen von DM wurde die chronische Lebererkrankung (CLD) als weitere diabetische Folgeerkrankung übersehen, da die Profile alternativer pathogener Auslöser höher sind. Bei vielen Patienten mit Zirrhose, einem großen Problem der öffentlichen Gesundheit von globalem Ausmaß, das die Allgemeinbevölkerung bedroht und schwere finanzielle Belastungen mit sich bringt, deren Ursache einst als „kryptogen“ angesehen wurde, wird DM heute als etablierte Ursache akzeptiert . Tatsächlich nehmen die Todesfälle durch Zirrhose zu und beliefen sich allein im Jahr 2010 auf mehr als eine Million . Durch eine Vielzahl von Mechanismen trägt die Zirrhose eindeutig zur Dysglykämie bei, während DM Patienten für schwere Lebererkrankungen prädisponiert .Derzeit ist es fraglich, ob Typ-2-DIABETES wirklich Einfluss auf die Entwicklung und das Fortschreiten von Lebererkrankungen hat, wenn etablierte Risikofaktoren für das metabolische Syndrom (d. H. Fettleibigkeit, Hypertriglyceridämie) fehlen . Darüber hinaus kann das Risiko einer Zirrhose mit der Wirkstoffklasse oder Dosierung eines bestimmten verschriebenen Antidiabetikums zusammenhängen .In diesem klinischen Review untersuchen wir den Zusammenhang zwischen Veränderungen des Glukosestoffwechsels und der Zirrhose, die molekularen Mechanismen, die an verschiedenen Ursachen der Zirrhose bei Patienten mit DM beteiligt sind, und das relative Risiko einer Zirrhose aufgrund von Antidiabetika Medikamente und DM-Dauer.

2. Epidemiologische Studien, die DM und Zirrhose verbinden

2.1. DM und Leberfibrose

Kumulative Beweise aus früheren Untersuchungen legen nahe, dass Diabetes , Insulinresistenz und Serumglukose mit dem Fortschreiten der Leberfibrose bei Patienten mit CLD assoziiert sind. Zum Beispiel in einer multivariaten Analyse von 2001, die von Ong et al. , fortgeschrittene Fibrose war signifikant wahrscheinlicher (Odds Ratio = 6,5, 95% Konfidenzintervall : 1,1–38,5; p = 0,047) bei Patienten mit DM. Frühere Studien lieferten die folgende zusätzliche Unterstützung: (1) Eine Gruppe von Patienten (N = 201), die mit HCV-Genotyp 1 infiziert waren und von Petta et al. , die einen signifikanten Zusammenhang zwischen gleichzeitiger DM und fortgeschrittener Fibrose herstellen (OR = 2, 69, 95% –KI: 1, 46-4, 95; p = 0, 001); (2) signifikant höheres Risiko für fortgeschrittene Fibrose (Ishak-Score >4) auf DM zurückzuführen (OR= 2.9, 95% -KI: 1,2-7,1; p = 0,02) bei HCV-infizierten Patienten (N = 232) berichtet von Verma et al. (3) eine in Griechenland (1998-2003) durchgeführte Studie, die einen Zusammenhang zwischen DM und fortgeschrittener Fibrose bei HCV-infizierten Patienten (N = 174) bestätigte, die negativ auf Hepatitis-B–e–Antigen (HBeAg) (OR = 2,96, 95% -KI: 0,95-9,22; OR = 3,87; 95% -KI: 1,31-11,45) ; (4) eine signifikant höhere Inzidenz von Hepatitis-B- DM bei zirrhotischen (vs. nicht zirrhotischen) Probanden, bestimmt von Huo et al. durch eine prospektive Studie an asiatischen Patienten (N = 500), die chronisch mit HBV infiziert sind; und (5) retrospektive Analyse von 1365 Patienten mit biopsiebewiesener nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD), durchgeführt von Nakahara et al. , aufschlussreich, dass die Zunahme der Prävalenz von DM und der Grad der Fibrose parallel zueinander. Letzteres gilt derzeit als einer der größten Exploits weltweit. DM wurde auch als signifikanter Risikofaktor für fortgeschrittene Fibrose bei solchen Patienten angesehen.

2.2. DM und Prognose der Zirrhose

Nur wenige Studien haben die Auswirkungen von Typ-2-DM auf die klinischen Ergebnisse der Zirrhose untersucht. In mehreren retrospektiven Querschnittsanalysen von Patienten mit Zirrhose (jeglicher Ätiologie) ergab DM ein höheres Komplikationsrisiko ; und die Verona-Studie, in der >7000 Personen mit Typ-2–DM aufgenommen wurden, ergab ein 5-Jahres-Mortalitätsrisiko, das das 2,52-fache (95% -KI: 1,96-3,2) des großen Populationsrisikos betrug . Wenn geeignete Probanden von zwei anderen Untersuchungen (retrospektiv: 354 Patienten, 98 Diabetiker; prospektiv: 382 Patienten) wurden über einen Zeitraum von 6 Jahren überwacht, nur 110 überlebten. Bemerkenswerterweise spiegelte die höhere DM-bedingte Mortalität ein höheres Risiko für hepatozelluläres Versagen wider, im Gegensatz zu den Auswirkungen, die durch bekanntere diabetische Komplikationen verursacht wurden . Unter Verwendung von Varizen als Kovariate konnte die Subgruppenanalyse von 271 Patienten DM nicht als Risikofaktor identifizieren, obwohl ihre Signifikanz durch Ausschluss der Mortalität durch gastrointestinale Blutungen wiederhergestellt wurde. In einer anderen Studie mit Patienten mit Zirrhose und refraktärem Aszites auf der Warteliste für eine Lebertransplantation, hepatozelluläres Karzinom (HCC) und DM als unabhängige Prädiktoren für die Mortalität, während Child-Pugh-Score nicht. Patienten mit refraktärem Aszites und DM zeigten 1- und 2-Jahres-Überlebensraten von 32% bzw. 18%. Im Gegensatz dazu betrugen die 1- und 2-Jahres-Überlebensraten von Patienten mit refraktärem Aszites, jedoch ohne DM, 62% bzw. 58% . Nishida et al. durchgeführt OGTT an einer Gruppe von 56 Patienten mit Zirrhose und normalem Nüchternblutzucker. Anschließend wurden 38% der Patienten mit DM diagnostiziert, 23% mit Glukoseintoleranz und 39% waren normal. Nachfolgende 5-Jahres-Mortalitätsraten bei Patienten mit DM (44%) oder Glukoseintoleranz (32%) übertrafen signifikant die Rate (5%), die bei denen beobachtet wurde, die normal getestet wurden, wobei nur Serumalbumin und DM vorherrschten als unabhängige negative Prädiktoren für das Überleben über multiple Regressionsanalyse .

3. Biologische Mechanismen, die DM und Zirrhose verbinden

Mechanismen, die die Leberfibrose verschlimmern oder im Verlauf der Typ-2-DM zu einer Zirrhose führen, sind komplex und wurden nicht eindeutig nachgewiesen. Erstens fördert DM Leberfibrose und Entzündung und verschlimmert bestehendes Leberversagen. Zweitens kann DM bakterielle Infektionen im Zusammenhang mit Zirrhose erleichtern und dadurch die Mortalität erhöhen .In Bezug auf den ersten Mechanismus (d. H. Leberfibrose und Entzündung) resultieren die Störungen aus einem Anstieg des mitochondrialen oxidativen Stresses, der durch überschüssige Triglyceride verursacht wird, was zu einer Freisetzung freier Radikale und Peroxisome führt . Adipokine (Zytokine Adipozytenursprungs) wie Leptin und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) werden im Überschuss produziert ; und mangelhaftes Adiponektin (ein regulatorisches Adipokin) ermöglicht ein entzündliches Adipokinmilieu . Letztendlich werden hepatische Sternzellen (HSCs) aktiviert, wodurch die Kollagenproduktion, der Bindegewebswachstumsfaktor und die extrazelluläre Matrix gesteigert werden, die dann Fibrose und Zirrhose fördern .In Bezug auf den zweiten Mechanismus (d. H. Eine erhöhte bakterielle Infektion) kann DM die Funktion des Immunsystems bei Patienten mit Leberzirrhose beeinträchtigen und dadurch die Inzidenz schwerer Infektionen erhöhen, die sich nachteilig auf die Leberfunktion auswirken können. Die Sterblichkeitsraten im Krankenhaus sind bei Patienten mit Leberzirrhose hoch, die spontan eine bakterielle Peritonitis entwickeln und schließlich Sepsis, Leberversagen und hepatorenalem Syndrom erliegen. Darüber hinaus haben Patienten mit Ösophagusvarizenblutungen eine hohe Inzidenz von Infektionen und erhöhen daher ihre stationäre Sterblichkeitsrate . Es wurde jedoch nicht festgestellt, ob DM die Mortalitätsrate bei Patienten mit anderen Zirrhose-Komplikationen erhöht. Zukünftige Studien sollten die genauen Mechanismen klären, durch die DM die Leberfunktion verschlechtern kann, da Behandlungsstrategien, die auf diese Mechanismen abzielen, Komplikationen reduzieren können.

4. Beziehung zwischen DM und verschiedenen Ätiologien der Zirrhose

Viele Berichte haben die Beziehung zwischen DM und verschiedenen Ätiologien der Zirrhose untersucht. Die Forschung hat sich jedoch aufgrund der komplexen Wechselwirkungen zwischen ihnen typischerweise auf DM, NAFLD und HCV konzentriert.

4.1. Hepatitis-C-Virus

Eine HCV-Infektion ist immer noch eine Hauptursache für Leberfibrose, HCC und Leberversagen, obwohl Patienten mit chronischer Hepatitis C in letzter Zeit abnehmen, da in den letzten Jahren eine Reihe vielversprechender neuer direkt wirkender antiviraler Wirkstoffe (DaaS) entwickelt wurden . DM ist eng mit den oben genannten HCV-bezogenen Ergebnissen verbunden.Epidemiologische Studien, die auf die Folgen von DM im Rahmen einer HCV-Infektion abzielen, sind begrenzt, aber die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass ein zusätzliches Risiko für ein schnelles Fortschreiten der Fibrose besteht, das über das alleinige Risiko von HCV hinausgeht . Solche Studien konzentrierten sich auf die wichtigsten leberbezogenen Ergebnisse der HCV-Infektion (d. H. Leberfibrose, Zirrhose und HCC) bei der Untersuchung der Auswirkungen von DM / IR. Leider sind die durchgeführten Studien recht heterogen und ihre Ergebnisse scheinen oft im Widerspruch zu stehen. Bei der Zusammenfassung der veröffentlichten Literatur zu HCV-infizierten Patienten und Prävalenz / Risiko von Glukoseanomalien, Desbois et al. beobachtet, dass Glukoseanomalien und fortgeschrittene Leberfibrose zusammenhängen . Sie überprüften 30 Studien, die einen möglichen Zusammenhang zwischen DM / IR und dem Schweregrad der Leberfibrose bei HCV-infizierten Patienten untersuchten, und in 26 der 30 Studien war dies tatsächlich der Fall (OR–Bereich 1,28-13,72) . Hourigan et al. haben auch Fettleibigkeit und DM als Prädiktoren für Leberfibrose bei Patienten mit HCV-Infektionen untersucht und einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Body-Mass-Index (BMI) und dem Grad der Steatose bei der Leberbiopsie festgestellt. Darüber hinaus entdeckten sie einen signifikanten Zusammenhang zwischen Steatose und Leberfibrose in einer Kohorte mit chronischen HCV-Infektionen, was einen Synergismus zwischen Steatose und chronischer Virushepatitis beim Fortschreiten der Leberfibrose impliziert . Ähnliche Ergebnisse zeigten sich auch in einer retrospektiven Analyse von 286 konsekutiven HCV-infizierten Patienten, die von Alsatie et al. Patienten mit DM zeigten signifikant häufiger eine fortgeschrittene Fibrose (Metavir–Stadien 3-4) (OR = 9,24, 95% -KI: 2,56-33,36; p = 0,0007) . In: Huang et al. aufgezeichnet eine erhöhte kumulative Inzidenz von dekompensierter Zirrhose in Verbindung mit DM . Schließlich haben wir zuvor auch eine 2-fache Erhöhung des Zirrhose-Risikos für chinesische Patienten mit chronischen HCV-Infektionen und DM gezeigt .

Es gab auch einige scheinbar negative Studien in dieser Hinsicht . Als die Forscher gepaarte Leberbiopsien von HCV-infizierten Patienten verwendeten, um Faktoren zu bewerten, die die progressive Leberfibrose über einen bestimmten Zeitraum beeinflussen, gehörte DM nicht zu den unabhängigen Prädiktoren .

Die pathophysiologischen Mechanismen zwischen Insulinresistenz, Diabetes und chronischer HCV-Infektion wurden intensiv untersucht. Abgesehen von den bereits erwähnten gibt es andere mögliche Erklärungen für das zirrhotische Risiko unter solchen Umständen. Zum Beispiel haben einige Forscher einen Zusammenhang zwischen Glukose und dem Fehlen einer anhaltenden virologischen Reaktion (SVR) auf eine Interferon-Alfa-basierte Behandlung gefunden , der genau dem Risiko einer Zirrhose entspricht. IR ist ein grundlegender Defekt bei Typ-2-DM und kann im Zusammenhang mit HCV Auswirkungen auf das Versäumnis haben, SVR zu erreichen . In einer prospektiven Studie an spanischen Patienten mit chronischen HCV-Infektionen betrug die SVR bei Patienten mit IR, die HCV-Genotyp 1 beherbergten, nur 32,8% (Homöostasemodell der Beurteilung >2), während bei Abwesenheit IR (HOMA-IR ≤2) war die SVR robuster 60,5%.

4.2. Hepatitis-B-Virus (HBV)

Die HBV-Infektion ist ein anerkanntes globales Gesundheitsproblem, von dem weltweit etwa 250 Millionen Menschen betroffen sind . Chronische Infektionen können im Verlauf erheblich variieren und reichen von relativer Inaktivität (mit minimaler Virusreplikation oder Leberschädigung) bis hin zu fulminanten Erkrankungen (mit fortschreitender Fibrose). Im letzteren Extrem besteht das Potenzial für die Entwicklung von Leberzirrhose, Leberversagen oder HCC . Neben viralen Faktoren können auch bestimmte Wirtsfaktoren sowohl den Krankheitsverlauf als auch die Langzeitprognose beeinflussen .Es gibt eine Fülle von Beweisen, die DM mit dem Risiko einer Zirrhose bei HBV-infizierten Patienten in Verbindung bringen, unabhängig von anderen Hauptrisikofaktoren . Ergebnisse einer großen populationsbasierten Studie, die in Taiwan (1997-2009) durchgeführt wurde, haben gezeigt, dass neu diagnostizierte DM bei Patienten mit chronischen HBV-Infektionen unabhängig voneinander eine Zirrhose vorhersagt, wie das proportionale Cox–Hazards-Modell (HR = 2.01, 95% CI: 1.39-2.91) zeigt, bereinigt um Alter, Geschlecht, HBV-Behandlung, HCC und Komorbiditätsindex . Die Inzidenz von Zirrhose betrug 1,31 und 0,28 pro 10.000 Personenjahre bei Patienten mit bzw. ohne DM. In einer ähnlichen taiwanesischen Studie mit chronisch HBV-infizierten Patienten (N = 516) erwies sich DM als unabhängiger Risikofaktor für Zirrhose in multivariater Analyse, bereinigt um Alter, Geschlecht und persistierende Hepatitis (OR = 5,2, 95% CI: 2,0–13,5) . Eine weitere in Griechenland (1998-2003) unternommene Studie mit 174 Probanden hat ergeben, dass DM bei Patienten mit HBeAg-negativen chronischen HBV–Infektionen mit einer schwereren Fibrose assoziiert ist (OR = 2,96, 95% –KI: 0,95-9,22; OR = 3,87, 95% -KI: 1,31-11,45) . In: Huo et al. adressiert dieses Problem weiter in einer prospektiven Studie an asiatischen Patienten (N = 500) mit chronischen HBV-Infektionen. In der multivariaten Analyse, DM war bei zirrhotischen Patienten signifikant häufiger als bei nicht zirrhotischen Patienten ; und in der Analyse von Mallet et al. DM war ein nachgewiesener Risikofaktor für das Fortschreiten der Lebererkrankung und ergab eine bereinigte Hazard Ratio (HR) von 1,40 (95% –KI: 1,32-1,48) .In Bezug auf verwandte Mechanismen wissen wir, dass Patienten mit HBV-DNA-Belastungen, die einen bestimmten Schwellenwert (≥105 IE/ml) überschreiten, ein fünffach höheres Risiko haben, eine Zirrhose zu entwickeln . Bei der Untersuchung der Beziehung zwischen metabolischem Syndrom und HBV-Infektion, Peter et al. in Verbindung mit dem metabolischen Syndrom traten höhere Viruslasten auf als in Abwesenheit . Der Einfluss von DM auf die HBeAg-Seroklaranz steht im Mittelpunkt einer isolierten Publikation , einer chinesischen Studie chronisch infizierter Patienten (N = 413), die sich zwischen 2005 und 2012 einer Leberbiopsie oder transienten Elastographie unterzogen haben. Nach Anpassung an Viruslast, antivirale Therapie und Nekroinflammation wurde DM zu Studienbeginn als Prädiktor für eine verzögerte HBeAg–Seroklaranz bestätigt (HR = 0,55, 95% -KI: 0,32-0,97). Leberenzymkonzentrationen (ALT, AST, GGT) dienen als unspezifische Indizes für hepatozelluläre Schäden (alle Ursachen). Laut Peter et al., hepatitis B-positive Patienten mit metabolischem Syndrom haben höhere ALT- und GGT-Bestimmungen im Vergleich zu Patienten ohne metabolisches Syndrom gezeigt . In: Wang et al. haben auch berichtet, dass BMI-Werte >25 und Hyperglykämie unabhängige Prädiktoren für die ALT-Erhöhung sind, auch bei höheren Werten im Normalbereich (obere Hälfte).

4.3. Nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD)

Das Spektrum verwandter Erkrankungen, die von NAFLD umfasst werden, umfasst einfache Steatose, Steatohepatitis, Leberfibrose und Zirrhose. Von diesen ist die Fettleber am harmlosesten, von der Schätzungen zufolge wahrscheinlich ein Drittel der amerikanischen Erwachsenen betroffen ist . Die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) stellt die extreme Manifestation der NAFLD dar, die nicht nur durch Steatose, sondern auch durch Gewebeentzündung, Zellschädigung und Fibrose gekennzeichnet ist. Obwohl die Prävalenz gering ist und auf 2-3% geschätzt wird, wird ein Fortschreiten zu Leberzirrhose und Leberversagen vermutet, und NASH wird derzeit als häufigste Ursache für kryptogene Zirrhose angesehen .DM, metabolisches Syndrom und gleichzeitige NAFLD sind wahrscheinlich Schuldige bei progressiver Leberfibrose und Zirrhose . Während nichtalkoholische CLD bei diabetischen (vs. nichtdiabetischen) Patienten eine größere Bedeutung annimmt , Angulo et al. haben festgestellt, dass Fettleibigkeit und DM prädisponieren für die Entwicklung von NASH, die potenzielle Risikofaktoren für schwerere Leberfibrose, Zirrhose und möglicherweise Lebererkrankungen im Endstadium darstellen . Wie bereits erwähnt, Nakahara et al. retrospektiv analysiert die Beziehung zwischen metabolischen Faktoren und histologischer Schwere der NAFLD in einer großen Patientenkohorte (N = 1365) mit Biopsie-nachgewiesener NAFLD. Folglich stellten sie fest, dass die Prävalenz von DM und der Grad der Fibrose parallel zunahmen, wodurch DM als signifikanter Risikofaktor für fortgeschrittene Fibrose bei Patienten mit NAFLD identifiziert wurde. Eine weitere Studie von Cazzy et al. ebenso zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen Typ-2-DM und NAFLD in einer krankhaft adipösen Population. Diese Assoziation führte zu fortgeschrittenen Formen der NAFLD, insbesondere in Gegenwart von NASH.

Andere Mechanismen können das Obige noch erklären. Es ist bekannt, dass hohe In-vitro-Glukose- und Insulinkonzentrationen, die bei Patienten mit NAFLD üblich sind, die Expression des Bindegewebswachstumsfaktors stimulieren, ein zentrales Ereignis bei progressiver Leberfibrose . Darüber hinaus kann eine sich funktionell verschlechternde Leberzirrhose selbst zur Entwicklung von Hyperinsulinämie und Hyperglykämie führen . Daher, Es ist durchaus möglich, dass DM sowohl aus NAFLD resultiert als auch diese fortsetzt .

4.4. Alkoholmissbrauch

Alkoholische Zirrhose ist besonders häufig in westlichen Ländern. In einer Studie von Kikuchi et al. Bei der Untersuchung von Patienten (N = 1478) mit alkoholischer Zirrhose wurde DM eindeutig als Risikofaktor für Zirrhose in Verbindung gebracht . Raff et al. auch festgestellt, dass DM erhöht das Risiko von Leberzirrhose und HCC bei Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung .Alkoholische Lebererkrankung und NAFLD haben ähnliche pathogene Ursprünge und histologische Merkmale, unterscheiden sich in Phänotypen und Risikofaktoren, sind jedoch durch ein einzigartiges histologisches Kontinuum gekennzeichnet. Anfangs gibt es eine einfache Steatose, die zur Steatohepatitis und dann zur Leberfibrose fortschreitet. Der mögliche Endpunkt ist Zirrhose oder HCC. Als Risikofaktor für NAFLD kann DM die alkoholische Lebererkrankung verschlimmern und in Synergie mit dem Alkoholkonsum wirken . Darüber hinaus kann alkoholbedingter oxidativer Stress DNA-Schäden fördern und bei Diabetikern zu Leberzirrhose führen.

5. Orale Antidiabetika und Risiko einer Zirrhose

In-vitro- und In-vivo-präklinische Studienergebnisse haben Hinweise auf Leberschäden oder Toxizität aufgrund oraler hypoglykämischer Mittel gezeigt. Dies stellt das DM-Management bei Patienten mit CLD vor Herausforderungen, da die meisten Antidiabetika (ADAs) in der Leber metabolisiert werden.

5.1. Metformin

Als Erstlinientherapie von Typ-2-DM wird Metformin typischerweise zur Behandlung von Prädiabetes und DM mit geringerem Schweregrad oder jüngerem Beginn eingesetzt. Trotz der festgestellten Vorteile, nämlich einer verbesserten Insulinsensitivität insgesamt, einer verringerten Glukoneogenese und einer erhöhten Gewebeverwertung von Glukose, bleibt der inhärente Wirkmechanismus unklar .

Bei Ratten mit Zirrhose ist bekannt, dass Metformin Leberschäden reduziert und Leberfibrose verbessert . Nach Doyle et al. die Behandlung mit Metformin reduzierte die Mortalität und verbesserte die Ergebnisse bei HCV-infizierten und HCV / HIV-koinfizierten Patienten mit IR, die eine direkt wirkende Anti-HCV-Behandlung erhielten . Andere randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) haben diese potenzielle histologische Transformation für NAFLD jedoch nicht bestätigt, weder bei Kindern noch bei Erwachsenen . Derzeit ist die molekulare Grundlage für antifibrotische Wirkungen von Metformin noch Gegenstand von Spekulationen.

Hohe Konzentrationen von Metformin werden in der Leber erreicht und scheinen die IR durch Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) zu verbessern, was die Glukoneogenese verringert und die Aufnahme von Glukose im Skelettmuskel erhöht . Ergebnisse von In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass dieser pharmakologische Signalweg die durch den transformierenden Wachstumsfaktor beta-1 (TGF-β1) induzierte fibrogene Eigenschaft von HSCs über den transkriptionellen Coaktivator p300 hemmen kann. Von den bekannten fibrotischen Zytokinen ist TGF-β1 am besten charakterisiert . In: Fan et al. haben auch gezeigt, dass Metformin-Behandlung unterdrückt CCl4-induzierte Erhöhung der Leberenzyme, Bildung von fibrösen Septen, Bindegewebsansammlung, und Hochregulierung von Kollagen I. Aktivierte HSCs sind der Schlüssel zum Fortschreiten der Leberfibrose und der daraus resultierenden portalen Hypertension. In dieser Hinsicht haben die Forscher die folgenden Wirkungen von Metformin gezeigt: (1) Hemmung der HSC-Aktivierung; (2) Hemmung der aktivierten HSC-Proliferation, Motilität und Kontraktion; (3) reduzierte Ablagerung von extrazellulärer Matrix; und (4) verminderte HSC-induzierte Angiogenese. Daher erscheint eine Metforminbehandlung in diesem Umfeld besonders vorteilhaft .

5.2. Thiazolidindione

Thiazolidindione (TZDs) sind Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptor-Gamma (PPARy)-Agonisten. Solche Mittel reduzieren IR, ohne die Insulinsekretion direkt zu verändern . In China sind derzeit zwei TZDs (Pioglitazon und Rosiglitazon) erhältlich.

In einer Metaanalyse von acht RCTs zur Bewertung von TZDs führte die Behandlung über einen Zeitraum von bis zu 24 Monaten zu einer Verbesserung der Leberfibrose im fortgeschrittenen oder frühen Stadium sowie zur Auflösung von NASH . Die Anwendung von Pioglitazon scheint für diesen Zweck besonders vorteilhaft zu sein, da es bei Patienten mit NAFLD eine hemmende Wirkung auf Leberentzündungen und Fibrosen ausübt . Selbst in Abwesenheit von DM schien sich die fortgeschrittene Fibrose von NASH zu verbessern. Die kombinierte Anwendung von Serelaxin und Rosiglitazon über einen Zeitraum von 2 Wochen hat ebenfalls eine Wirksamkeit bei der signifikanten Verringerung der etablierten Leberfibrose gezeigt, was eine potenzielle neue Behandlungsstrategie darstellt . Die Ergebnisse einer anderen Metaanalyse deuten jedoch darauf hin, dass die TZD-Therapie die histologischen Merkmale von NASH umkehren kann, während sie keinen Einfluss auf die fortgeschrittene Fibrose hat .

5.3. Andere Wirkstoffe

Möglicherweise wurde aufgrund der damit verbundenen Hepatotoxizität eine experimentelle Sackgasse in Bezug auf andere Antidiabetika (d. H. Sulfonylharnstoffe) und deren Auswirkungen auf die Leberfibrose festgestellt. Es ist daher wahrscheinlich, dass alle Forschungsversuche auf ethische Hindernisse stoßen würden.

6. Schlussfolgerung

DM ist weltweit endemisch, und es gibt zunehmend Beobachtungsergebnisse, die es mit Zirrhose in Verbindung bringen. Folglich wird erwartet, dass die Zuwächse in beiden steigen werden. Die Verwendung von Metformin, einem First-Line-Mittel gegen DM, scheint die Inzidenz von Leberfibrose / Leberzirrhose zu verringern. Es ist unklar, ob die obige Assoziation wirklich kausal ist oder lediglich die Dauer / Schwere der DM widerspiegelt und ob der vorliegende Datenbestand durch Verzerrung oder Fehlklassifizierung verzerrt ist. Darüber hinaus müssen die potenziellen Einflüsse der Antidiabetika-Klasse / Dosierung oder Dauer der DM auf das Risiko einer Zirrhose weiter untersucht werden, um die Beziehung zwischen DM und Zirrhose verschiedener Ätiologien besser zu definieren.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte bezüglich der Veröffentlichung dieses Artikels bestehen.