Die kürzlich erfolgte Zulassung von Paroxetin (Brisdelle, Noven) durch die Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer vasomotorischer Symptome im Zusammenhang mit den Wechseljahren war aus mindestens zwei Gründen charakteristisch. Erstens bot es Frauen, die keine hormonellen Medikamente zur Behandlung ihrer vasomotorischen Symptome in den Wechseljahren einnehmen können oder wollen, die erste nichthormonelle Option. Zweitens widersprach die Zulassung der Empfehlung des FDA Reproductive Health Drugs Advisory Committee, das mit 10 zu 4 Stimmen zu dem Schluss gekommen war, dass das Gesamtnutzen–Risiko-Profil von Brisdelle die Zulassung nicht unterstützte. Die FDA prüft immer sorgfältig die Ratschläge ihrer beratenden Ausschüsse, ist jedoch nicht verpflichtet, den Empfehlungen des Ausschusses zu folgen. Warum hat sich die FDA trotz eines negativen Votums eines beratenden Ausschusses für die Zulassung von Brisdelle entschieden?Vasomotorische Symptome, auch bekannt als Hitzewallungen oder Hitzewallungen, treten bei bis zu 75% der Frauen in den Wechseljahren in den Vereinigten Staaten auf. Vasomotorische Symptome sind nicht lebensbedrohlich, können aber die Lebensqualität vieler Frauen stark beeinträchtigen, die täglichen Aktivitäten vorübergehend stören und den Schlaf beeinträchtigen. Jahrzehntelang war die Hormontherapie die einzige von der FDA zugelassene Behandlung für vasomotorische Symptome in den Wechseljahren, wobei die Östrogen-Monotherapie für Frauen empfohlen wurde, die eine Hysterektomie hatten, und die Östrogen–Gestagen-Kombinationstherapie für Frauen, die dies nicht taten. Die Hormontherapie ist hochwirksam bei der Behandlung vasomotorischer Symptome, aber Gesundheitsrisiken bei einigen Frauen wurden vor etwa einem Jahrzehnt mit der Veröffentlichung von Berichten der Women’s Health Initiative deutlich.1,2 Die Berichte kamen auf der Grundlage einer großen randomisierten, kontrollierten Studie zu dem Schluss, dass einige Risiken wie invasiver Brustkrebs, koronare Herzkrankheit, Schlaganfall und venöse Thromboembolie bei kombinierter Anwendung von konjugierten Pferdeöstrogenen und Gestagen erhöht waren, während das Schlaganfallrisiko und das Risiko einer tiefen Venenthrombose bei alleiniger Anwendung von konjugierten Pferdeöstrogenen erhöht waren. Aufgrund dieser Berichte haben sich viele Frauen entweder dafür entschieden, keine Hormontherapie zur Behandlung ihrer Symptome anzuwenden, oder ihnen wurde eine solche Therapie aufgrund koexistierender Bedingungen nicht angeboten. Insgesamt ist der Einsatz der Hormontherapie in den letzten zehn Jahren erheblich zurückgegangen — ein Trend, der den ungedeckten Bedarf an einer nichthormonellen Behandlungsoption für vasomotorische Symptome unterstreicht.

Brisdelle enthält 7,5 mg Paroxetin, einen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, und wird vor dem Schlafengehen eingenommen. Paroxetin ist der aktive Bestandteil von Paxil (Paroxetinhydrochlorid, GlaxoSmithKline) und Pexeva (Paroxetinmesylat, Noven), die zur Behandlung mehrerer psychiatrischer Erkrankungen, einschließlich schwerer depressiver Störungen, zugelassen sind. Sowohl Paxil als auch Pexeva werden typischerweise morgens eingenommen, wobei die Dosen bei 10 bis 20 mg beginnen und je nach Bedarf schrittweise auf eine empfohlene Höchstdosis von 40 bis 60 mg erhöht werden, abhängig von der zu behandelnden Erkrankung.

Die Wirksamkeit von Brisdelle wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Studien nachgewiesen. Unter insgesamt 1184 Frauen in den Wechseljahren, die im Median 10 mittelschwere bis schwere Hitzewallungen pro Tag hatten, zeigte sich, dass Brisdelle im Vergleich zu Placebo eine bescheidene Linderung brachte. Zum Beispiel gab es in Woche 12 in einer Studie eine mediane Reduktion gegenüber dem Ausgangswert von 5,9 mittelschweren bis schweren Hitzewallungen pro Tag mit Brisdelle im Vergleich zu einer medianen Reduktion von 5,0 pro Tag mit Placebo (mediane Behandlungsdifferenz, 0,9; P<0,01). In Woche 12 der zweiten Studie kam es unter Brisdelle zu einer medianen Reduktion gegenüber dem Ausgangswert von 5,6 mittelschweren bis schweren Hitzewallungen pro Tag im Vergleich zu einer medianen Reduktion von 3,9 pro Tag unter Placebo (mediane Behandlungsdifferenz 1,7; P<0,001). Trotz dieser bescheidenen Wirkung hielten mehr Frauen, die Brisdelle einnahmen, als Frauen, die Placebo einnahmen, die Verringerung der Häufigkeit ihrer Hitzewallungen für klinisch bedeutsam. Darüber hinaus blieb Brisdelle nach 6 Monaten, dem letzten bewerteten Zeitpunkt, wirksam. Dies ist ein wichtiger Befund, da ein Mangel an Wirksamkeit 6 Monate nach Beginn der Behandlung die Nützlichkeit für diese ziemlich chronische Erkrankung in Frage stellen würde.

Das Sicherheitsprofil von Paroxetin, wenn es in höheren Dosen zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen angewendet wird, ist gut etabliert. Wie alle Antidepressiva, die Etiketten für Pexeva und Paxil haben eine Boxed Warnung beschreibt das Risiko von Suizidalität bei Kindern und jungen Erwachsenen. Darüber hinaus sind paroxetinhaltige Produkte bei Patienten kontraindiziert, bei denen eine Überempfindlichkeit gegen die Produktbestandteile bekannt ist, bei Patienten, die kürzlich oder derzeit Monoaminoxidasehemmer anwenden, und bei Patienten, die Thioridazin oder Pimozid anwenden. Andere Arzneimittelwechselwirkungen können ebenfalls Sicherheitsbedenken aufwerfen, ebenso wie die Assoziation von Paroxetin mit anderen Risiken wie Blutungsereignissen, Hyponatriämie und Akathisie.Da die Verfügbarkeit einer nichthormonellen Behandlung für vasomotorische Symptome besonders wichtig für Frauen sein kann, die sich einer Behandlung wegen Brustkrebs unterziehen oder bei denen das Risiko besteht, an Brustkrebs zu erkranken, verdient das Potenzial für eine Arzneimittelwechselwirkung zwischen Tamoxifen und Brisdelle besondere Berücksichtigung. Paroxetin ist ein starker Inhibitor des Cytochrom-P-450-CYP2D6-Enzyms, das Tamoxifen in Endoxifen umwandelt, einen Metaboliten, der wesentlich zur pharmakologischen Aktivität von Tamoxifen beiträgt. Die gleichzeitige Anwendung von Paroxetin (10 mg pro Tag für 4 Wochen) bei Frauen, die Tamoxifen anwenden, kann die Plasmakonzentrationen von Endoxifen um 64% senken.3 Die Wirkung von Paroxetin auf die Wirksamkeit von Tamoxifen, gemessen am Risiko eines Brustkrebsrückfalls und Todes, bleibt unklar.4,5 Das Brisdelle-Etikett warnt die verschreibenden Ärzte, den wahrscheinlichen Nutzen von Brisdelle zur Behandlung vasomotorischer Symptome gegen das Risiko einer möglichen verminderten Wirksamkeit von Tamoxifen abzuwägen.

Brisdelles bescheidene Wirksamkeit und Bedenken hinsichtlich Selbstmordgedanken beeinflussten sicherlich die 10-zu-4-Abstimmung des beratenden Ausschusses gegen die Genehmigung. In Anbetracht der Tatsache, dass kein hormonfreies Arzneimittel zur Behandlung vasomotorischer Symptome zugelassen wurde, und nach sorgfältiger Überprüfung der Wirksamkeitsergebnisse kam die FDA zu dem Schluss, dass Brisdelle für einige Frauen in den Wechseljahren einen klinisch bedeutsamen Nutzen bietet. Darüber hinaus ergaben die klinischen Studien von Brisdelle keine neuen Sicherheitsbedenken in Bezug auf Paroxetin. Tatsächlich unterschied sich Brisdelle in Bezug auf die berichteten Nebenwirkungen nicht wesentlich von Placebo. Im Gegensatz zu höheren Dosen paroxetinhaltiger Produkte müssen die Brisdelle-Dosen vor dem Absetzen der Anwendung nicht verjüngt werden.Darüber hinaus können viele der bekannten Sicherheitsbedenken in Bezug auf Paroxetin, wie z. B. Arzneimittelwechselwirkungen, mit einer geeigneten Patientenauswahl vorweggenommen und häufig vermieden werden. Obwohl das mit Brisdelle verbundene Suizidalitätsrisiko ungewiss ist, ist es bemerkenswert, dass die Bedenken hinsichtlich der mit höheren Paroxetindosen verbundenen Suizidalität Kinder und junge Erwachsene betreffen, eine Population, für die Brisdelle eindeutig nicht indiziert ist. Nichtsdestotrotz empfiehlt das Brisdelle-Label, Patienten auf Selbstmordgedanken und -verhalten zu überwachen und die Behandlung abzubrechen, wenn sich Depressionen oder Suizidalität verschlimmern. Die Patienten werden auch über diese Risiken durch einen Medikamentenführer informiert, der laut Gesetz bei jeder Abgabe des Medikaments zur Verfügung gestellt werden muss.Auf der Grundlage aller oben genannten Überlegungen betrachtet die FDA Brisdelle als eine nützliche und einigermaßen sichere nichthormonale Option zur Behandlung von mittelschweren bis schweren vasomotorischen Symptomen bei Frauen in den Wechseljahren.