Fehlende Daten

Das Intention-to-Treat-Prinzip10 erfordert, dass alle randomisierten Probanden unabhängig von der Einhaltung des Protokolls in dem Behandlungsarm analysiert werden, dem sie zufällig zugewiesen wurden. Der Standardansatz der meisten statistischen Verfahren wird als vollständige Fallanalyse bezeichnet, bei der Probanden mit fehlenden Daten zu einer der in der Analyse speziell genannten Variablen weggelassen werden. Dieser Ansatz steht nicht im Einklang mit dem Intention-to-Treat-Prinzip; um alle randomisierten Probanden zu analysieren, müssen die fehlenden Daten auf irgendeine Weise unterstellt oder ausgefüllt werden. Imputationsverfahren gehen davon aus, dass die beobachteten Daten (z. B. zu Basismerkmalen, Behandlungszuweisung, Ergebnissen nach der Behandlung) verwendet werden können, um das fehlende Ansprechen vorherzusagen.

Eine einzelne Imputation [z. B. Last Observation Carried Forward (LOCF), Best Case, Worst Case)] erzeugt einen einzigen vollständigen Datensatz. LOCF kann in Längsschnittstudien angewendet werden; Die zuletzt beobachteten Ergebnisdaten werden übertragen, um das fehlende Ergebnis zu ersetzen. LOCF ist nicht für degenerative Erkrankungen geeignet, bei denen erwartet wird, dass der Ergebniszustand im Laufe der Zeit stetig abnimmt. Die LOCF-Imputation kann an den Extremen der Ergebnisverteilung zuverlässiger sein. Ein Subjekt, das nach 3 Monaten verstorben ist, wird dies natürlich nach 6 Monaten bleiben, und ein Subjekt, das eine 3-monatige GOSE guter Genesung erreicht hat, wird dies wahrscheinlich nach 6 Monaten bleiben. In der Mitte der Verteilung können jedoch die 3 Monate, die zwischen den Ergebnisbewertungen liegen, erheblichen Spielraum für Verbesserungen in den Ergebnisstaaten lassen. Alternativ unterstellen die Best- und Worst-Case-Ansätze fehlende Ergebnisse unter Verwendung der besten bzw. schlechtesten möglichen Ergebnisse. Eine Kombination davon ist ebenfalls möglich, wobei das bestmögliche Ergebnis für die Probanden im Kontrollarm und das schlechteste Ergebnis für die Probanden im Behandlungsarm unterstellt wird, was zu einer konservativen Schätzung der Behandlungswirksamkeit führt. Die einzelnen Imputationsansätze ignorieren die mit dem Imputationsverfahren verbundene Unsicherheit, was zu P-Werten führt, die nach unten vorgespannt sind, d.h., das die Hypothese von keinem Behandlungseffekt zu oft ablehnen wird.48

Die Inferenz, die sich aus mehreren Imputationsverfahren49 ergibt, spiegelt die Unsicherheit des Verfahrens wider und wird daher gegenüber einzelnen Imputationsverfahren bevorzugt. Unter mehrfacher Imputation wird die Imputation mehrfach wiederholt (oft zwischen 5 und 10 mal), und jeder vollständige Datensatz wird in üblicher Weise analysiert. Die einzelnen Ergebnisse werden dann statistisch kombiniert, was zu einer einzigen Schätzung des Behandlungseffekts und seines entsprechenden Standardfehlers und P-Wertes führt, um Rückschlüsse zu ziehen.

Fehlende Daten sind in jeder klinischen Studie mit Langzeit-Follow-up bis zu einem gewissen Grad unvermeidlich. Die Probanden können die Einwilligung aus einer Reihe von Gründen widerrufen; Die Probanden können den Staat verlassen, zwischen Leistungserbringern wechseln usw. und damit für das Follow-up (LTFU) verloren gehen. Diese fehlenden Ergebnisdaten können wie oben beschrieben durch Imputationsverfahren behoben werden; Zu viele fehlende Daten können jedoch die Gültigkeit einer klinischen Studie gefährden. Es ist am besten, einen Plan für den Umgang mit fehlenden Daten in der Analyse vorzugeben und umfangreiche Anstrengungen zu unternehmen, um deren Auftreten zu vermeiden. Während der Protokollentwicklung sollten die Ermittler die Patientenpopulation, das Behandlungsschema und die Follow-up-Anforderungen sehr sorgfältig berücksichtigen, um Elemente zu identifizieren, die sich auf die Einhaltung auswirken könnten. Das Protokoll sollte den Unterschied zwischen dem Abbruch der Studienbehandlung und dem Abbruch der Studie klar angeben; Alle randomisierten Probanden sollten bis zum Erreichen des primären Ergebnisses verfolgt werden, unabhängig davon, ob die Studienbehandlung abgebrochen wurde, es sei denn, die Zustimmung wurde widerrufen.48 Das primäre Ergebnis von TBI-Studien wird in der Regel 6 Monate nach der Verletzung festgestellt; Zwischen der Entlassung aus dem Krankenhaus, die bereits einige Tage nach der Verletzung auftreten kann, und dem 6-monatigen Besuch kann viel passieren. Häufiger, möglicherweise monatlicher Kontakt mit Probanden, um aktualisierte Kontaktinformationen zu erhalten und an geplante Besuche zu erinnern, kann dazu beitragen, LTFU zu minimieren. Die Auswahl des primären Endpunkts kann ebenfalls ein Faktor sein. Die GOSE umfasst den Tod als Kategorie, was bedeutet, dass der Tod weder eine Ursache für fehlende Daten zum primären Ergebnis noch für eine so schlechte neurologische Funktion ist, dass er nicht in der Lage ist, mit Tests zusammenzuarbeiten. Dies gilt natürlich nicht für alle Endpunkte, wie im Abschnitt Outcome Measures beschrieben. Ein Ergebnis wie das GOSE, das telefonisch verabreicht und bei Bedarf von einem Bevollmächtigten beantwortet werden kann, kann zu weniger fehlenden Ergebnisdaten führen als ein neuropsychologisches Ergebnis, das einen Klinikbesuch des Probanden erfordert. Man könnte in Betracht ziehen, das Ergebnis telefonisch zu erhalten, wenn der Besuch geplant ist oder wenn ein Erinnerungsanruf getätigt wird; Wenn das Subjekt nicht zum Klinikbesuch erscheint, wären die Ergebnisdaten verfügbar, und wenn das Subjekt erscheint, könnten die Daten aktualisiert werden, um ihren aktuellen Status widerzuspiegeln. Einfache Maßnahmen zur Unterstützung des Reisens könnten sich dramatisch auf die Follow-up-Raten im Zusammenhang mit Klinikbesuchen auswirken.

Fehlende Daten aufgrund des Widerrufs der Einwilligung sind ebenfalls zu erwarten. Auch hier sollte das Protokoll auf Elemente überprüft werden, die sich auf die Bereitschaft eines Patienten auswirken können, fortzufahren. Ein Proband kann die monatlichen Klinikbesuche satt haben, insbesondere wenn das primäre Ergebnis 6 oder 12 Monate beträgt. Invasive Follow-up-Bildgebung oder Bluttests können sich auf die Bereitschaft eines Probanden auswirken, als Studienteilnehmer fortzufahren. In Notsituationen und unter bestimmten Bedingungen kann ein Subjekt ohne Zustimmung des Subjekts oder eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters unter Ausnahme von der Einwilligung nach Aufklärung eingeschrieben werden; Einzelheiten finden Sie im FDA Code of Regulations 21 CFR 50.2450. Jüngste TBI-Studien mit Progesteron15 und Erythropoetin51 ermöglichten die Aufnahme von Probanden unter Ausnahme der Einwilligung nach Aufklärung. Sollte das Subjekt oder der Vertreter die Zustimmung ablehnen, sobald sie dazu in der Lage sind, sollte die weitere Nachsorge jedoch abgebrochen werden.

Beim Entwurf einer Studie sollte die Stichprobengröße aufgeblasen werden, um die erwartete fehlende Datenrate zu berücksichtigen, um eine geringe Leistung zu vermeiden. Wenn Probanden mit fehlenden Daten von der Analyse ausgeschlossen werden sollen, reicht ein Inflationsfaktor aus, der dem erwarteten Anteil von Probanden mit fehlenden Daten entspricht. Derselbe Inflationsfaktor ist jedoch unzureichend, wenn die Studie nach dem Intention-to-Treat-Prinzip analysiert wird. Stattdessen sollte der Inflationsfaktor sowohl die erwartete Ausfallrate als auch die damit verbundene Verwässerung des Behandlungseffekts berücksichtigen.48

Die statistischen Eigenschaften des vorgeschriebenen Ansatzes können je nach Fehlmechanismus variieren. Wenn die fehlenden Daten weder von beobachteten noch von unbeobachteten Merkmalen abhängen, wird der Mechanismus als völlig zufällig fehlend bezeichnet. Daten gelten als zufällig fehlend, wenn sich die fehlenden Daten nur auf beobachtete Merkmale beziehen, und als nicht zufällig fehlend, wenn sich die fehlenden Daten auf unbeobachtete Merkmale beziehen. Die meisten Softwareanwendungen für die Mehrfachimputation gehen davon aus, dass sie entweder völlig zufällig oder zufällig fehlen.