Hippocampusbearbeiten

LTD betrifft Hippocampus-Synapsen zwischen den Schaffer-Kollateralen und den CA1-Pyramidenzellen. Die Aktivität an den Schaffer-1-CA1-Synapsen hängt vom Zeitpunkt und der Häufigkeit des Calciumzuflusses ab. LTD tritt an diesen Synapsen auf, wenn Schaffer-Kollateralen wiederholt für längere Zeiträume (10-15 Minuten) mit einer niedrigen Frequenz (ungefähr 1 Hz) stimuliert werden. Depressive exzitatorische postsynaptische Potentiale (EPSPs) resultieren aus diesem speziellen Stimulationsmuster. Die Größe des Calciumsignals in der postsynaptischen Zelle bestimmt weitgehend, ob LTD oder LTP auftritt; LTD wird durch kleine verursacht, langsamer Anstieg der postsynaptischen Calciumspiegel. Wenn der Ca2 + -Eintrag unter dem Schwellenwert liegt, führt dies zu LTD. Der Schwellenwert im Bereich CA1 liegt auf einer gleitenden Skala, die von der Geschichte der Synapse abhängt. Wenn die Synapse bereits LTP ausgesetzt war, wird die Schwelle erhöht, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass ein Kalziumzufluss LTD. ergibt. Auf diese Weise erhält ein „negatives Feedback“ -System die synaptische Plastizität aufrecht. Die Aktivierung von Glutamatrezeptoren vom NMDA-Typ, die zu einer Klasse ionotroper Glutamatrezeptoren (iGluRs) gehören, ist für den Calciumeintritt in die postsynaptische CA1-Zelle erforderlich. Die Spannungsänderung bietet eine abgestufte Kontrolle des postsynaptischen Ca2 + durch Regulierung des NMDAR-abhängigen Ca2 + -Zuflusses, der für die Einleitung von LTD.

Während LTP zum Teil auf die Aktivierung von Proteinkinasen zurückzuführen ist, die anschließend Zielproteine phosphorylieren, entsteht LTD aus der Aktivierung von Calcium-abhängigen Phosphatasen, die die Zielproteine dephosphorylieren. Die selektive Aktivierung dieser Phosphatasen durch unterschiedliche Calciumspiegel könnte für die unterschiedlichen Wirkungen von Calcium verantwortlich sein, die während der SCHWANGERSCHAFT beobachtet werden. Die Aktivierung von postsynaptischen Phosphatasen bewirkt die Internalisierung von synaptischen AMPA-Rezeptoren (auch eine Art von iGluRs) in die postsynaptische Zelle durch clathrinbeschichtete Endozytosemechanismen, wodurch die Empfindlichkeit gegenüber Glutamat verringert wird, das von Schaffer-Kollateralterminals freigesetzt wird.

Ein Modell für die Mechanismen der Depotentiation und de novo LTD.

CerebellumEdit

LTD tritt an Synapsen in Kleinhirn-Purkinje-Neuronen auf, die zwei Formen des exzitatorischen Eingangs erhalten, eine von einer einzigen parallelen Faser und eine von Hunderttausenden paralleler Fasern. LTD verringert die Wirksamkeit der parallelen Fasersynapsenübertragung, beeinträchtigt jedoch nach jüngsten Erkenntnissen auch die parallele Fasersynapsenübertragung. Sowohl parallele Fasern als auch Kletterfasern müssen gleichzeitig aktiviert werden, damit ein WACHSTUM stattfindet. Im Hinblick auf die Calciumfreisetzung ist es jedoch am besten, wenn die Parallelfasern einige hundert Millisekunden vor den Kletterfasern aktiviert werden. In einem Weg setzen parallele Faserterminals Glutamat frei, um AMPA- und metabotrope Glutamatrezeptoren in der postsynaptischen Purkinje-Zelle zu aktivieren. Wenn Glutamat an den AMPA-Rezeptor bindet, depolarisiert die Membran. Glutamat-Bindung an den metabotropen Rezeptor aktiviert Phospholipase C (PLC) und produziert Diacylglycerin (DAG) und Inositoltriphosphat (IP3) Second Messenger. In dem Weg, der durch die Aktivierung von Kletterfasern initiiert wird, gelangt Kalzium durch spannungsgesteuerte Ionenkanäle in die postsynaptische Zelle und erhöht den intrazellulären Kalziumspiegel. Zusammen erhöhen DAG und IP3 den Anstieg der Calciumkonzentration, indem sie auf IP3-empfindliche Rezeptoren abzielen, die die Freisetzung von Calcium aus intrazellulären Speichern sowie die Aktivierung der Proteinkinase C (PKC) auslösen (die gemeinsam von Calcium und DAG erreicht wird). PKC phosphoryliert AMPA-Rezeptoren, was ihre Dissoziation von Gerüstproteinen in der postsynaptischen Membran und die anschließende Internalisierung fördert. Mit dem Verlust von AMPA-Rezeptoren wird die postsynaptische Purkinje-Zellantwort auf die Glutamatfreisetzung aus parallelen Fasern unterdrückt. Die Kalziumauslösung im Kleinhirn ist ein kritischer Mechanismus, der an einer Langzeitdepression beteiligt ist. Parallele Faseranschlüsse und Kletterfasern arbeiten in einer positiven Rückkopplungsschleife zusammen, um eine hohe Calciumfreisetzung hervorzurufen.

Ca2+ involvementEdit

Weitere Forschungen haben die Rolle von Calcium bei der langfristigen Depressionsinduktion bestimmt. Während andere Mechanismen der Langzeitdepression untersucht werden, ist die Rolle von Kalzium bei der DEPRESSION ein definierter und von Wissenschaftlern gut verstandener Mechanismus. Hohe Calciumkonzentrationen in den postsynaptischen Purkinje-Zellen sind eine Notwendigkeit für die Induktion einer Langzeitdepression. Es gibt mehrere Quellen von Calcium-Signalen, die KALZIUM hervorrufen: Kletterfasern und parallele Fasern, die auf Purkinje-Zellen konvergieren. Die Calciumsignalisierung in der postsynaptischen Zelle beinhaltete sowohl eine räumliche als auch eine zeitliche Überlappung der faserinduzierten Calciumfreisetzung in Dendriten sowie parallele faserinduzierte mGluRs und IP3-vermittelte Calciumfreisetzung. In den Kletterfasern induziert die AMPAR-vermittelte Depolarisation ein regeneratives Aktionspotential, das sich auf die Dendriten ausbreitet und durch spannungsgesteuerte Calciumkanäle erzeugt wird. Gepaart mit einer PF-vermittelten mGluR1-Aktivierung führt dies zu einer LTD-Induktion. In den parallelen Fasern werden GluRs durch ständige Aktivierung der parallelen Fasern aktiviert, was indirekt dazu führt, dass das IP3 an seinen Rezeptor (IP3) bindet und die Calciumfreisetzung aus der intrazellulären Speicherung aktiviert. Bei der Kalziuminduktion gibt es eine positive Rückkopplungsschleife, um Kalzium für langfristige Depressionen zu regenerieren. Kletter- und Parallelfasern müssen zusammen aktiviert werden, um die Purkinje-Zellen zu depolarisieren und gleichzeitig mGlur1s zu aktivieren. Das Timing ist eine kritische Komponente für CF und PF. Eine bessere Calciumfreisetzung beinhaltet die PF-Aktivierung einige hundert Millisekunden vor der CF-Aktivität.

AMPAR-Phosphorylierungbearbeiten

Im Kleinhirn gibt es eine Reihe von Signalkaskaden, MAPK, die eine entscheidende Rolle bei der Kleinhirnpathologie spielen. Die MAPK-Kaskade ist wichtig für die Informationsverarbeitung in Neuronen und anderen verschiedenen Zelltypen. Die Kaskade umfasst MAPKKK, MAPKK und MAPK. Jeder ist dual phosphoryliert durch den anderen, MAPKKK Dual Phosphorylate MAPKK und wiederum Dual Phosphorylate MAPK. Es gibt eine positive Rückkopplungsschleife, die aus einer gleichzeitigen Eingabe von Signalen von PF-CF resultiert und DAG und Ca2 + in Purkinje-dendritischen Stacheln erhöht. Calcium und DAG aktivieren konventionelles PKC (cPKC), das dann MAPKKK und den Rest der MAPK-Kaskade aktiviert. Aktiviertes MAPK und Ca2 + aktivieren PLA2, AA und cPKC und erzeugen eine positive Rückkopplungsschleife. Induzierte cPKC phosphoryliert AMPA-Rezeptoren und werden schließlich entfernt bilden die postsynaptische Membran über Endozytose. Die Zeitskala für diesen Prozess beträgt ungefähr 40 Minuten. insgesamt korreliert die Größe der LTD mit der AMPAR-Phosphorylierung.

StriatumEdit

Die Mechanismen der LTD unterscheiden sich in den beiden Subregionen des Striatums. LTD wird an kortikostriatalen Medium-Spiny-Neuron-Synapsen im dorsalen Striatum durch einen Hochfrequenzreiz induziert, der mit postsynaptischer Depolarisation, Koaktivierung von Dopamin-D1- und D2-Rezeptoren und MGLU-Rezeptoren der Gruppe I, mangelnder NMDA-Rezeptoraktivierung und Endocannabinoid-Aktivierung gekoppelt ist.

Im limbischen Kortex des Striatums wurden drei Formen oder GRUPPEN etabliert. Der Mechanismus des ersten ähnelt CA1-LTD: Ein niederfrequenter Stimulus induziert LTD durch Aktivierung von NMDA-Rezeptoren mit postsynaptischer Depolarisation und erhöhtem postsynaptischem Calciumzufluss. Die zweite wird durch einen Hochfrequenzreiz initiiert und durch den präsynaptischen mGlu-Rezeptor 2 oder 3 vermittelt, was zu einer langfristigen Verringerung der Beteiligung von P / Q-Calciumkanälen an der Glutamatfreisetzung führt. Die dritte Form der LTD erfordert Endocannabinoide, Aktivierung von mGlu-Rezeptoren und repetitive Stimulation von glutamatergen Fasern (13 Hz für zehn Minuten), was zu einer langfristigen Abnahme der präsynaptischen Glutamatfreisetzung führt. Es wird vorgeschlagen, dass die Zunahme von gabaergen striatalen Neuronen zu einer langfristigen Abnahme der inhibitorischen Wirkungen auf die Basalganglien führt, was die Speicherung motorischer Fähigkeiten beeinflusst.

Visual cortexEdit

Es wurde auch eine Langzeitdepression im visuellen Kortex beobachtet, und es wird vorgeschlagen, an der Dominanz des Auges beteiligt zu sein. Wiederkehrende niederfrequente Stimulation der Schicht IV des visuellen Kortex oder der weißen Substanz des visuellen Kortex verursacht LTD in Schicht III. In dieser Form von LTD führt die niederfrequente Stimulation eines Pfades nur zu LTD für diesen Eingang, wodurch es homosynaptisch wird. Diese Art von LTD ähnelt der im Hippocampus, da sie durch eine geringe Erhöhung der postsynaptischen Calciumionen und die Aktivierung von Phosphatasen ausgelöst wird. Es wurde auch festgestellt, dass LTD auf diese Weise in Schicht II auftritt. Ein anderer Mechanismus ist in der LTD am Werk, der in Schicht V auftritt. In Schicht V erfordert LTD Niederfrequenzstimulation, Endocannabinoid-Signalisierung und Aktivierung von präsynaptischen NR2B-haltigen NMDA-Rezeptoren.

Es wurde festgestellt, dass die Paarimpulsstimulation (PPS) eine Form von homosynaptischer LTD in den oberflächlichen Schichten des visuellen Kortex induziert, wenn die Synapse Carbachol (CCh) und Noradrenalin (NE) ausgesetzt ist.

Die Größe dieser LTD ist vergleichbar mit der, die sich aus einer niederfrequenten Stimulation ergibt, jedoch mit weniger Stimulationsimpulsen (40 PPS für 900 niederfrequente Stimulationen). Es wird vorgeschlagen, dass die Wirkung von NE darin besteht, den Gewinn von NMDA-Rezeptor-abhängiger homosynaptischer AKTIVITÄT zu kontrollieren. Wie Noradrenalin wird Acetylcholin vorgeschlagen, um den Gewinn von NMDA-Rezeptor-abhängiger homosynaptischer LTD zu kontrollieren, aber es ist wahrscheinlich auch ein Promotor zusätzlicher LTD-Mechanismen.

Präfrontaler Kortexbearbeiten

Der Neurotransmitter Serotonin ist an der LTD-Induktion im präfrontalen Kortex (PFC) beteiligt. Das Serotoninsystem im PFC spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Kognition und Emotion. Serotonin erleichtert in Zusammenarbeit mit einem metabotropen Glutamatrezeptor (mGluR) -Agonisten der Gruppe I die LTD-Induktion durch Verstärkung der AMPA-Rezeptor-Internalisierung. Dieser Mechanismus liegt möglicherweise der Rolle von Serotonin bei der Kontrolle kognitiver und emotionaler Prozesse zugrunde, die die synaptische Plastizität in PFC-Neuronen vermittelt.

Perirhinaler cortexEdit

Computermodelle sagen voraus, dass LTD einen Gewinn an Erkennungsspeicherkapazität gegenüber LTP im perirhinalen Cortex erzeugt, und diese Vorhersage wird durch Neurotransmitter-Rezeptor-Blockierungsexperimente bestätigt. Es wird vorgeschlagen, dass es im perirhinalen Kortex mehrere Gedächtnismechanismen gibt. Die genauen Mechanismen sind nicht vollständig verstanden, jedoch wurden Teile der Mechanismen entschlüsselt. Studien deuten darauf hin, dass ein perirhinaler Cortex LTD-Mechanismus NMDA-Rezeptoren und mGlu-Rezeptoren der Gruppe I und II 24 Stunden nach dem Stimulus umfasst. Der andere LTD-Mechanismus beinhaltet Acetylcholinrezeptoren und Kainatrezeptoren zu einem viel früheren Zeitpunkt, etwa 20 bis 30 Minuten nach dem Stimulus.