Von Charles W. O’Connell, MD

Einführung

Metformin ist ein First-Line-Mittel für Typ-2-Diabetes mellitus, das häufig als Monotherapie oder in Kombination mit oralen Diabetesmedikamenten eingesetzt wird. Es ist ein Mitglied der Biguanid-Klasse und seine beabsichtigte Hauptwirkung wird durch die Hemmung der hepatischen Glukoneogenese ausgedrückt. Darüber hinaus erhöht Metformin die Insulinsensitivität, verbessert die periphere Glukoseverwertung und verringert die Glukoseaufnahme im Magen-Darm-Trakt. Phenformin, ein früher verwendetes Biguanid, wurde in den 1970er Jahren aufgrund seiner Assoziation mit zahlreichen Fällen von Laktatazidose vom Markt genommen. Metformin wird derzeit in großem Umfang bei der Behandlung von Diabetes eingesetzt und ist das weltweit am häufigsten verschriebene Biguanid. Die therapeutische Dosierung von Metformin reicht von 850 mg bis maximal 3000 mg täglich und wird typischerweise in zweimal tägliche Dosen aufgeteilt. Es wird hauptsächlich zur Behandlung von Diabetes eingesetzt, wurde jedoch auch bei anderen mit Insulinresistenz verbundenen Erkrankungen wie dem polyzystischen Ovarialsyndrom eingesetzt. MALA ist ein seltenes, aber gut gemeldetes Ereignis, das sowohl bei therapeutischer Anwendung als auch bei Überdosierung auftritt.

Fallvorstellung

Eine 22-jährige Frau präsentiert sich der Notaufnahme, nachdem sie von ihrer Familie neben einem Abschiedsbrief gefunden wurde. Es wurde angenommen, dass sie eine unbekannte, aber große Menge des Metformins ihres Mannes eingenommen hatte. Sie kommt fast 10 Stunden nach der Einnahme bei der ED an. Sie war aufgeregt, aber vertraut. Sie berichtet von Übelkeit und vagen Unwohlseinsgefühlen und ist sehr verstört über den Zustand ihres schwerkranken Mannes. Sie hat einige selbst zugefügte oberflächliche Schnittwunden über ihrem linken vorderen Unterarm. Ihre lebenswichtigen Zuweisungen bei der Ankunft waren: T 98,9 Grad Fahrenheit, HR anfänglich 140 bpm, die sich bald nach der Ankunft auf 110 bpm verbesserten, BP 100/50, RR 22, O2 sat 98% auf Raumluft. Bei der Untersuchung war sie aufgeregt und unruhig, mit festgestellter Tachykardie und Lungen waren klar zur Auskultation mit leicht schnellen Atemzügen. Sie ist wachsam und orientiert sich an Person, Ort und Zeit ohne Starrheit oder Klonus. Sie hatte einige selbstverschuldete, oberflächliche, lineare Schnittwunden. Die Überwachung der Herztelemetrie zeigte eine enge komplexe Sinustachykardie. Die Laboranalyse von Blut, das kurz nach der Ankunft gesammelt wurde, zeigte folgendes Blutgas: pH 7,16, pCO2 30 mmHg und Bicarbonat von 15. Das metabolische Panel war signifikant für Natrium von 144 mEq / l, Chlorid von 105 mEq / l, Bicarbonat von 15 mEq / l und Kreatinin von 1,2 mg / dl. Die Anionenlücke wurde mit 24 berechnet. Andere Labors umfassen: Ethanol 105 mg / dl, Lactat von 8.7 mmol/l (Normalbereich 1-1,8 mmol/l), Acetaminophen- und Salicylatkonzentrationen waren nicht messbar.

Fragen

1. Unter welchen klinischen Szenarien sollte eine Metforminvergiftung vermutet werden?
2. Welche Labortests können bei der Behandlung von Metforminvergiftungen hilfreich sein?
3. Wann sollte die Dialyse zur Behandlung der Metformin-assoziierten Laktatazidose (MALA) eingesetzt werden?

Epidemiologie

MALA ist eine seltene, aber potenziell tödliche Komplikation im Zusammenhang mit der Anwendung von Metformin. Die Inzidenz wird auf 2-9 Fälle pro 100.000 Patienten pro Jahr geschätzt. Laktatazidose ist bei Metformin etwa 20-mal seltener als bei Phenformin.

Pathophysiologie

Der genaue Mechanismus und die Rolle von Metformin bei der Einstellung von MALA ist ein kontroverses Thema. Der Mechanismus zur Verringerung der hepatischen Glukoneogenese beruht auf der Hemmung des mitochondrialen Atmungskettenkomplexes I, der eine Abnahme der zellulären ATP-Produktion verursacht. Die Glukoneogenese, ein energetisch aufwendiger Prozess, wird durch einen gestörten Energiezustand reduziert. Es ist diese mitochondriale Beeinträchtigung, die zu einem Aufbau von Milchsäure führt, einem Substrat der ins Stocken geratenen Glukoneogenese. Es ist ein sehr häufig verwendetes Medikament, aber MALA ist eine eher seltene klinische Einheit. Die Rolle von Metformin bei der Entwicklung einer Laktatazidose war nicht vollständig geklärt und wird in der Literatur durch viele gemeldete Fälle von MALA ohne erhöhte Metforminkonzentrationen weiter erschwert.

Metformin wird nicht in der Leber metabolisiert und wird hauptsächlich unverändert über das Nierensystem ausgeschieden. Prädisponierende Zustände, die zu Nierenversagen führen, sind typischerweise mit MALA assoziiert. MALA sollte wahrscheinlich in separate Einheiten eingeteilt werden: 1) akute Überdosierungen im Zusammenhang mit Laktatazidose 2) diejenigen mit zugrunde liegenden Ursachen für Metformin und Laktatakkumulation und 3) diejenigen mit zufälliger Laktatazidose aus anderer Ätiologie anstatt kausal von Metformin. MALA ist extrem selten, wenn sie zu einem Low-Risk-Gruppen verschrieben weniger geneigt, Laktatazidose zu entwickeln und bei Patienten mit Alkoholismus, Herzinsuffizienz und schweren Atemwegserkrankungen vermieden. Ein Cochrane Review kam zu dem Schluss, dass die therapeutische Anwendung von Metformin nicht mit einem erhöhten Risiko für eine Laktatazidose verbunden ist, wenn keine Kontraindikationen vorliegen. Im Gegensatz zu den Sulfonylharnstoffen ist es typischerweise nicht mit Hypoglykämie im Falle einer Überdosierung oder Vergiftung verbunden, mit Ausnahme seltener kritisch kranker Fälle mit systemischer zellulärer Dysfunktion.

Klinische Manifestationen

MALA ist potenziell tödlich und die Identifizierung ist entscheidend. Es kann eine schwierige Diagnose in der Einstellung der begrenzten Geschichte sein. Typische Symptome können ziemlich nebulös sein und Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Unwohlsein, Myalgie und Schwindel umfassen. Tachypnoe in physiologischer Reaktion auf metabolische Azidose kann ein frühes Zeichen sein. Gastrointestinale Nebenwirkungen sind eine häufige Nebenwirkung bei therapeutischer Anwendung von Metformin in Abwesenheit von Laktatazidose. In schwereren Fällen kann es zu einem veränderten mentalen Status, Koma, Hypotonie, Hypothermie und Ateminsuffizienz kommen.

MALA ist häufig mit einer neu auftretenden Niereninsuffizienz verbunden, so dass gleichzeitige Zustände wie Sepsis, Herzinsuffizienz und Hypovolämie aufgrund von Flüssigkeitsverlusten häufig das Auftreten von MALA auslösen. Diese gleichzeitigen Begleiterkrankungen und Krankheiten können eine diagnostische Herausforderung bei der Feststellung darstellen, ob Metformin der Schuldige oder nur ein Zuschauer bei der Entwicklung ist schwere Laktatazidose.

Diagnostik

Der klassische Dreiklang von MALA ist Nierenversagen, schwere Laktatazidose und erhöhte Metforminkonzentrationen. Die Metforminkonzentration ist jedoch in den meisten Krankenhäusern häufig kein leicht zugänglicher Labortest. Eine Metformin-Überdosierung kann auch ohne Nierenversagen auftreten, insbesondere bei akuten Überdosierungen. Daher basiert eine rechtzeitige Diagnose häufig auf klinischen Manifestationen und der Abhängigkeit von Ersatzmarkern im Kontext der Krankengeschichte, um die Diagnose zu stellen. Laktatazidose ist typischerweise definiert als ein pH-Wert unter 7,35 und Blutlaktat = 5 mmol / L. Eine schwere Laktatazidose ist sicherlich nicht spezifisch für MALA und ist mit vielen anderen lebensbedrohlichen Zuständen wie ischämischem Darm und Sepsis sowie anderen toxischen Expositionen wie Zyanid, Kohlenmonoxid, Schwefelwasserstoff usw. verbunden. Diese anderen alternativen Diagnosen sollten alle im Rahmen einer schweren Laktatazidose in Betracht gezogen werden. Kreatinin ist häufig als Marker für Niereninsuffizienz erhöht, kann jedoch normal sein, insbesondere bei akuten Überdosierungen. Metformin-Konzentrationsmessung sollte erhalten werden, wenn verfügbar, jedoch sind Ergebnisse selten rechtzeitig verfügbar, um bei der Erstbehandlung und dem klinischen Management nützlich zu sein.

Behandlung

Das anfängliche Management von MALA ist weitgehend unterstützend und umfasst zusätzlichen Sauerstoff sowie Atemwegs- und Beatmungsunterstützung. Aktivkohle kann bei bewussten Patienten in Betracht gezogen werden, die kurz nach der Einnahme anwesend sind. Intravenöses Kristalloid sollte zunächst verabreicht werden, um blutdrucksenkende Patienten wiederzubeleben. Patienten, die nicht auf die Verabreichung von Flüssigkeit ansprechen, sollten Vasopressoren erhalten. Natriumbicarbonat kann bei stark säurehaltigen Patienten in Betracht gezogen werden, die auf andere unterstützende Maßnahmen nicht ansprechen, aber seine Verwendung und Wirksamkeit ist umstritten. Die Identifizierung und Behandlung von Grunderkrankungen, die zur Entwicklung von MALA beigetragen haben könnten, ist von größter Bedeutung. Offensichtlich ist die Einstellung von Metformin bei Niereninsuffizienz ein Schlüsselfaktor sowohl bei der Prävention als auch bei der Behandlung von MALA.

Metformin ist dialysierbar. Die extrakorporale Entfernung wird bei schwerer Metforminvergiftung empfohlen. Einige allgemeine Empfehlungen für den Beginn der Dialyse lauten wie folgt: 1) Laktatkonzentration größer als 20 mmol / l 2) pH-Wert kleiner oder gleich 7,0 3) Schock 4) vermindertes Bewusstsein und 5) Versagen anderer unterstützender Standardmaßnahmen. Intermittierende Hämodialyse ist die erste Behandlungsoption der Wahl. Hypotonie kann die Hämodialyse zu einem herausfordernden Unterfangen machen.

Diskussion von Fallfragen

1. Unter welchen klinischen Szenarien sollte eine Metforminvergiftung vermutet werden?
   Antwort: Metforminvergiftung und MALA können mit einem eher nebulösen klinischen Erscheinungsbild auftreten. Die Identifizierung einer Azidose und die Anamnese einer Metformin-Exposition sind wesentliche Bestandteile der Diagnose.
2. Welche Labortests können bei der Behandlung von Metforminvergiftungen hilfreich sein?
   Antwort: Metforminvergiftung und MALA können klinisch unspezifisch auftreten. Ein veränderter mentaler Status, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Tachypnoe, Hypotonie bei einer Person, die Metformin therapeutisch einnimmt, oder bei Überdosierung sollten den Verdacht auf MALA erwecken. Die Identifizierung einer ungeklärten Laktatazidose ist oft ein erster Anhaltspunkt. Patienten auf Metformin mit einem kürzlichen Rückgang der Nierenfunktion ist oft das Fällungsmittel für die Entwicklung von MALA. Serumchemie-Panel, Milchsäure und Blutgas können hilfreich sein, um eine vermutliche Diagnose einer Metforminvergiftung zu stellen, wenn sie mit der klinischen Anamnese und den Manifestationen korrelieren. Diese Tests können auch bei der Überwachung des Ansprechens auf die Therapie hilfreich sein. Metforminkonzentrationen können bei der Bestätigung der Diagnose nützlich sein, aber dieser Test ist in der Regel nicht rechtzeitig verfügbar, um klinische Entscheidungen am Krankenbett zu treffen.
3. Wann sollte die Dialyse bei der Behandlung von MALA eingesetzt werden?
   Antwort: Metformin wird hauptsächlich von den Nieren ausgeschieden und MALA tritt häufig bei Nierenversagen auf. Allgemeine Richtlinien für die Einleitung einer Dialyse umfassen das Vorliegen einer schweren Laktatazidose mit einem pH-Wert < 7,0 oder Laktat von mehr als 20 mmol / l, Schock, veränderten mentalen Status und Versagen anderer unterstützender Maßnahmen Pflege.

Fallabschluss

Der Patient wurde auf die Intensivstation eingeliefert und mit normaler Kochsalzlösung kräftig hydratisiert, um Hypotonie mit systolischem Blutdruck im Bereich von 80-90 mmHg über Nacht zu behandeln. Die Azidose- und Laktatsäurespiegel klärten sich in den nächsten 24 Stunden und die Kreatininspiegel blieben normal. Sie wurde am Krankenhaustag entlassen 2 nachdem sie von der Psychiatrie geklärt worden war.