1920 befand sich das staatliche Krankenhaus in Jackson und hatte 1.670 Einwohner. Im Jahr 1930 hatte es 2.649 Einwohner. Im Jahr 1935 zog das Mississippi State Insane Asylum von einem Komplex aus Gebäuden aus dem 19.Jahrhundert im Norden von Jackson an seinen heutigen Standort, den ehemaligen Besitz einer staatlichen Strafkolonie, der Rankin Farm.

MSH wurde überfüllt. Es hielt Menschen mit schweren psychischen Erkrankungen sowie Menschen mit Alkoholismus, Depressionen, Wechseljahren und anderen Beschwerden, die in späteren Generationen mit der modernen Medizin gelöst wurden.In den 1930er Jahren bestand die Anlage aus 3.500 Hektar (1.400 ha) Ackerland, darunter 1.500 Hektar (610 ha) kultivierte Hektar. MSH war eine autarke Einrichtung mit eigener Bäckerei, Molkerei, Wäscherei, Post, Tuberkulose-Krankenhaus und Wasserbrunnen. Hunter Cole, Autor von The Legs Murder Scandal, sagte, dass MSH in den 1930er Jahren aufgrund der Felder, Wiesen und Wälder in der Gegend „eher wie ein Anwesen als wie ein Gefängnis“ aussah. Während der Zeit hatte MSH viele Gebäude im Mount Vernon-Stil. Vor den Hauptgebäuden wurde ein See angelegt.

Vor der Desegregation wurde MSH segregiert. Weiße Patienten residierten auf der Ostseite des Campus und afroamerikanische Patienten residierten auf der Westseite des Campus. Jede Gruppe hatte ihre eigene Gruppe von Einrichtungen, darunter Kapellen, Speisesäle, Freizeiteinrichtungen und Tuberkulose-Sanatorien. 1935 lebten 3.000 Einwohner und 475 Mitarbeiter in der Anlage.