Zytoreduktive Chirurgie ist der beste Weg, um die Überlebensergebnisse zu beeinflussen

Hintergrund

Historisch gesehen war die zytoreduktive oder Debulking-Operation der Eckpfeiler der Behandlung von fortgeschrittenem Eierstockkrebs. Ursprünglich 1934 von Meigs vorgeschlagen, wurde die primäre Debulking-Operation (PDS) wiederholt mit einem verbesserten Gesamtüberleben (OS) in Verbindung gebracht. Dieser Ansatz ist jedoch Gegenstand vieler Debatten. Einige Anbieter stellen den Wert einer umfassenden Debulking-Operation als ersten Schritt bei der Behandlung von fortgeschrittenem Eierstockkrebs in Frage und plädieren stattdessen für die Verwendung einer neoadjuvanten Chemotherapie (NACT). Die einzigen zwei veröffentlichten prospektiven randomisierten Studien zum Vergleich von PDS und NACT sind die Studie der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 55971 und die CHORUS-Studie. Diese haben als Grundlage für diejenigen gedient, die den NACT-Ansatz befürworten.Die EORTC 55971-Studie wurde von der Gynäkologischen Krebsgruppe des EORTC und der Clinical Trials Group des National Cancer Institute of Canada durchgeführt. Von 1998 bis 2006 hat EORTC 55971 mehr als 600 Frauen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs im fortgeschrittenen Stadium III oder IV eingeschrieben. Die Forscher berichteten über keinen signifikanten Unterschied im progressionsfreien Überleben (PFS) oder OS zwischen den beiden Behandlungsarmen und kamen zu dem Schluss, dass NACT mit Intervall-Debulking-Operation (IDS) PDS nicht unterlegen und möglicherweise sicherer war als PDS.Die CHORUS-Studie, die über 550 Frauen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs einschloss und randomisierte, unterstützte diese Ergebnisse und kam zu dem Schluss, dass NACT / IDS im Vergleich zu PDS ein vergleichbares Überleben und eine verringerte chirurgische Morbidität erbrachte.

Im Jahr 2016 veröffentlichten die Society of Gynecologic Oncology und die American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guidelines für den Einsatz von NACT bei neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Eierstockkrebs. Eingeschlossen war eine Empfehlung, dass Frauen mit resektabler Krankheit, die für PDS geeignet waren, entweder NACT oder PDS angeboten werden konnten. Diese Empfehlung basierte zum großen Teil auf den Schlussfolgerungen der oben genannten randomisierten Studien.Wir argumentieren, dass PDS die beste Behandlungsoption für Frauen mit resezierbarer Krankheit ist, die medizinisch für eine Operation geeignet sind, und dass NACT in dieser Population nicht äquivalent zu PDS ist.

Verallgemeinerbarkeit der EORTC- und CHORUS-Studien

Resterkrankung

Die Ovarialkarzinomchirurgie unterscheidet sich von anderen Krebsoperationen dadurch, dass das Ziel darin besteht, alle makroskopischen Tumorimplantate zu resezieren, anstatt einen mikroskopischen Rand zu hinterlassen. 1975 berichtete Griffiths über einen Zusammenhang zwischen Überleben und maximalem Restkrankheitsrisiko nach PDS. Seitdem haben zahlreiche Studien gezeigt, dass die maximale chirurgische Wirksamkeit, wie durch die Menge der Resterkrankung gezeigt, der einzige signifikante modifizierbare prognostische Faktor ist (Faktoren wie Alter, Tumorgrad, Stadium usw. sind nicht modifizierbar) für das Überleben, anders als die Art der postoperativen Chemotherapie verabreicht. Die Resektabilität war jedoch weder in der EORTC- noch in der CHORUS-Studie Teil der präoperativen Einschlusskriterien. So blieben nur 41% der Patienten mit einer Resterkrankung von weniger als 1 cm (dh sie wurden optimal debulked). Dies bedeutet, dass die Mehrheit der Patienten, bei denen PDS versucht wurde, ein suboptimales chirurgisches Ergebnis hatte; Selbst die leidenschaftlichsten Befürworter von PDS würden zugeben, dass eine suboptimale Operation das Überleben nicht verbessert. Die in der Literatur angegebenen optimalen Zytoreduktionsraten liegen zwischen 15% und mehr als 85%. Zentren mit Erfahrung in der zytoreduktiven Ovarialtumorchirurgie erreichen in der Regel optimale Resektionsraten von 75% oder mehr. Diese Ergebnisse werfen zwei Fragen auf:

1) Wurden die primären Debulking-Operationen in EORTC 55971 und die CHORUS-Studien äquivalent zu denen, die man in hochvolumigen, spezialisierten, erfahreneren Tertiärzentren finden würde?

2) War die Patientenpopulation zu Fällen verzerrt, die schwieriger zu resezieren waren?

Wert des maximalen chirurgischen Aufwands

In der EORTC-Studie wurde am häufigsten ein Resttumor am Zwerchfell, am Bauchfell und am Becken dokumentiert. Letztendlich hängt die Entscheidung zum Debulken von der Ausbildung und dem Fachwissen des Chirurgen ab. Chirurgische Paradigmen haben sich verschoben, seit diese Studien vor über einem Jahrzehnt mit der Rekrutierung von Patienten begonnen haben. Viele gynäkologische Onkologen haben zu umfangreicheren und radikaleren Operationen übergegangen, um die Restkrankheit zum Zeitpunkt der PDS zu verringern. Debulking-Operationen umfassen jetzt umfangreichere Oberbauchverfahren wie Zwerchfellabstreifen und / oder -resektion, Splenektomie, distale Pankreatektomie, partielle Leberresektion, Cholezystektomie und Resektion des Tumors aus der Porta hepatis. Diese umfangreichen Verfahren erfordern die Nutzung aller chirurgischen Ressourcen in einer Institution. Der Patient verdient jede Behandlung, die notwendig ist, um eine maximale Zytoreduktion sicher zu erreichen. Die sichere Resektion von Zwerchfell- und Peritonealerkrankungen kann über die Kapazität eines allgemeinen gynäkologischen oder gynäkologischen Onkologen hinausgehen; Diese Verfahren liegen jedoch innerhalb der Fähigkeiten eines hepatobiliären Chirurgen oder eines allgemeinen chirurgischen Onkologen. Zeitgenössische Ansätze, die das chirurgische Armamentarium bei fortgeschrittenem Eierstockkrebs verbessern, haben zu höheren Raten vollständiger Bruttoresektion und optimaler Resektion (Restkrankheit ≤ 1 cm) und folglich zu einem längeren OS geführt. Mehrere US-amerikanische und internationale Studien haben die Machbarkeit und Sicherheit eines radikaleren chirurgischen Ansatzes in Spezialzentren gezeigt, wobei sich Morbidität, Mortalität und Zeitpunkt der Chemotherapie statistisch nicht von denen unterscheiden, die bei einer auf das Becken beschränkten Operation beobachtet werden.

Überleben

Während randomisierte kontrollierte Studien (RCTs) der Goldstandard für die Bestimmung der besten Behandlungsoption sind, sind sie nicht ohne Einschränkungen. Vor allem können die Ergebnisse nicht auf Populationen verallgemeinert werden, die nicht in der Studie vertreten sind. RCTs repräsentieren normalerweise eine sehr unterschiedliche Teilmenge einer Population. Die EORTC- und CHORUS-Studien sind Paradebeispiele für dieses Potenzial für Selektionsverzerrungen.Das PFS und OS für die NACT-Arme der EORTC- und CHORUS-Studien stimmen mit denen überein, die in anderen NACT-Studien beschrieben wurden; Die medianen Überlebenszeiten von 23 bis 30 Monaten in den PDS-Armen sind jedoch düster niedrig. Andere RCTs in dieser Population von Empfängern primärer Chirurgie berichten über mittlere Überlebenszeiten von 45 bis 66 Monaten. Darüber hinaus zeigte eine retrospektive Überprüfung einer identischen Stichprobenpopulation von Patienten, die im selben Zeitraum am Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) behandelt wurden, ein medianes Überleben von 50 Monaten für alle mit PDS behandelten Patienten, und eine neuere Veröffentlichung von MSKCC berichtete über ein medianes Überleben von 72 Monaten für alle Patienten, die sich einer PDS unterzogen hatten, unabhängig vom verbleibenden Krankheitsstatus (einschließlich derjenigen, die eine optimale Zytoreduktion aufwiesen, und derjenigen, die eine suboptimale Reduktion aufwiesen). Die großen Überlebensunterschiede zwischen EORTC 55971 und CHORUS und der MSKCC-Serie lassen den Schluss zu, dass es in den EORTC- und CHORUS-Studien möglicherweise zu einer Auswahlverzerrung gekommen ist. Es gab wahrscheinlich einige einzigartige Merkmale bei den Patienten, die die Anbieter rekrutierten und / oder die bereit waren, randomisiert zu werden. Zum Beispiel waren die Frauen in der CHORUS-Studie älter, hatten einen höheren Anteil an schlecht differenzierten Tumoren und hatten einen schlechteren Leistungsstatus als Patienten in anderen vergleichbaren Studien. Darüber hinaus wiesen beide Studien überraschend niedrige Rekrutierungsraten auf. Die kürzere als erwartete mediane Operationszeit von 165 Minuten im PDS-Arm ist auch ein Hinweis auf das chirurgische Engagement, die Expertise und die Vollständigkeit der Operationsteams. Trotz der Einbeziehung einiger Zentren mit sehr hohem Volumen rekrutierte jede große Einrichtung im Durchschnitt nur 1 bis 2 Patienten pro Jahr. Wer waren diese Patienten und wie wurden die verbleibenden nicht rekrutierten Patienten behandelt? Wir können keine Daten aus dieser Population von Patienten extrapolieren, die möglicherweise bereits eine schlechtere Prognose hatten als die durchschnittliche Patientin mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs.

Chemoresistenz

Zum Zeitpunkt der Diagnose und zu Beginn der Behandlung weist ein Patient einen Tumor auf, der sowohl aus chemosensitiven als auch aus chemoresistenten Zellen besteht. Chirurgisches Debulking entfernt die überwiegende Mehrheit der Tumorzellen beider Typen und verringert die Anzahl der Zellen, die spontan zu arzneimittelresistenten Phänotypen mutieren können. NACT ist im Wesentlichen eine Form des „chemischen Tumor-Debulking“.“ Wenn jedoch die Chemotherapie die erste Behandlung eines Patienten ist, sind mehr Tumorzellen vorhanden, und sie haben eine längere Zeit, um eine erhöhte Chemoresistenz aufzubauen. Auch die Unterbrechung der Chemotherapie durch Einführung von IDS in der Mitte der 6 bis 8 Zyklen der Chemotherapie kann den noch vorhandenen Tumorzellen zusätzliche Zeit geben, um eine Chemoresistenz aufzubauen. Dies stellt ein erhebliches Risiko dar, da fast alle Patienten, deren Krankheit erneut auftritt, schließlich eine Chemoresistenz entwickeln und 1 von 4 zum Zeitpunkt ihres ersten Wiederauftretens eine platinresistente Erkrankung aufweist. Das Risiko, eine Chemoresistenz zu entwickeln, ist bei Patienten, die mit NACT behandelt werden, höher, selbst wenn zum Zeitpunkt ihrer Operation eine vollständige Bruttoresektion erreicht ist. Darüber hinaus sprechen Patienten, die mit NACT behandelt wurden, zum Zeitpunkt des Wiederauftretens seltener auf eine Platinkombination an.

Patientenauswahl für NACT

Die Rate der NACT-Nutzung bei Erkrankungen im Stadium IIIC und IV hat in den letzten zehn Jahren zugenommen. Dies ist nicht unbedingt eine schlechte Sache, da PDS nicht für jeden Patienten geeignet ist, bei dem fortgeschrittener Eierstockkrebs diagnostiziert wurde. Es ist jedoch unbedingt erforderlich, dass diese Zunahme der Verwendung von NACT in der entsprechenden Patientenpopulation auftritt. Ziel ist es, die medizinische Versorgung so zu personalisieren, dass jeder Patient die beste Behandlung für seine spezifische Tumorlast erhält – eine, die ihm die längste Lebensdauer und die höchstmögliche Lebensqualität bietet. Daten deuten darauf hin, dass Patienten über 75 Jahre mit schlechter Leistung und schlechtem Ernährungszustand, die eine umfangreiche Operation benötigen würden, um eine optimale Zytoreduktion zu erreichen, am besten mit einem neoadjuvanten Ansatz bedient werden können. Patienten, die nicht optimal debulked werden können, werden auch am besten mit NACT behandelt. Kürzlich veröffentlichten Makar et al. eine Analyse von fünf Phase-III-Studien, drei Cochrane-Reviews und vier Metaanalysen. Die Autoren schlugen vor, Patienten mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs in fünf Kategorien einzuteilen, basierend auf Mustern der Tumorausbreitung, des Ansprechens auf Chemotherapie und der Prognose, um besser zu bestimmen, welche Patienten für PDS und welche für NACT ausgewählt werden sollten. Sie kamen zu dem Schluss, dass NACT nur in Fällen vorzuziehen ist, in denen die Haupttumormasse auf den Oberbauch beschränkt ist und mit massivem Aszites oder dem Vorhandensein von Miliarausbreitung und / oder massiven mesenterialen Metastasen verbunden ist, die zum Zeitpunkt der PDS mehrere Darmresektionen erfordern würden. Sie stellten auch fest, dass NACT bei Eierstockkrebs im Stadium IV mit multiplen intrahepatischen und / oder Lungenmetastasen oder bei massivem Aszites mit miliärer Ausbreitung vorzuziehen ist. Im Jahr 2014 veröffentlichten Suidan et al. einen Algorithmus, der drei klinische und sechs radiologische Befunde identifiziert, die mit einem erhöhten Risiko für ein suboptimales Ergebnis zum Zeitpunkt der PDS verbunden sind. Nach der Validierung kann sich dieser Algorithmus als nützliches Instrument für die Patientenauswahl erweisen. Laparoskopie für Patienten mit fragwürdiger Resektabilität kann auch bei der Patientenauswahl nützlich sein. Es bietet dem Chirurgen die Möglichkeit, die Bauchhöhle zu beurteilen und Gewebe zu sammeln, ohne den Patienten der Morbidität einer Laparotomie auszusetzen, die das Überleben nicht verbessert.

Schlussfolgerung

PDS gefolgt von einer platinbasierten Chemotherapie bietet Patientinnen mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs die besten Überlebenschancen. Wenn eine Patientin für eine Operation geeignet ist und eine potenziell resezierbare Krankheit hat, sollte ihr PDS angeboten werden. NACT hat seine Vorteile, sollte aber Frauen vorbehalten sein, die für die chirurgische Behandlung als ungeeignet erachtet werden oder präoperative oder laparoskopische Befunde aufweisen, die auf eine inoperable Erkrankung hinweisen.Da primäre zytoreduktive Operationen komplex sein können, ist die präoperative Vorbereitung entscheidend. Dies erfordert manchmal eine Konsultation mit Allgemeinchirurgen, chirurgischen Onkologen oder hepatobiliären Chirurgen sowie die Bereitschaft dieser Kollegen zu helfen, falls die bei PDS aufgetretene Krankheit für den gynäkologischen Onkologen schwierig oder unmöglich zu entfernen ist. Diese Art der Vorbereitung kann in medizinischen Zentren mit weniger Erfahrung in dieser Art von Operationen schwierig sein und die Wahl des Anbieters von NACT gegenüber PDS beeinflussen. Patienten mit fortgeschrittenem Eierstockkrebs sollten nach Möglichkeit von erfahrenen gynäkologischen Onkologen in spezialisierten Einrichtungen behandelt werden, die die infrastrukturelle Unterstützung bieten, die für diese komplexen Fälle erforderlich ist. So wie es aussieht, muss das Problem von PDS vs NACT bei fortgeschrittenem Eierstockkrebs noch angemessen gelöst werden. Die International Trial on Radical Upfront Surgery in Advanced Ovarian Cancer (TRUST) rekrutiert derzeit Patienten in Zentren mit bewährten, robusten chirurgischen Programmen mit Ärzten, die bereit sind, alle in Frage kommenden Teilnehmer randomisieren. Hoffentlich werden die Ergebnisse dieser Studie zu unserem Verständnis dieses Problems beitragen. Bis dahin müssen wir uns auf ein fundiertes klinisches Urteilsvermögen verlassen, um Patienten für eine primäre Operation oder primäre Chemotherapie angemessen auszuwählen.Finanzielle Offenlegung: Die Autoren haben kein wesentliches finanzielles Interesse oder eine andere Beziehung zum Hersteller eines Produkts oder zum Anbieter einer in diesem Artikel genannten Dienstleistung.

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