Bei Advarra erhalten wir häufig Fragen dazu, welche Ereignisse genau an das IRB gemeldet werden sollten. Wir verstehen, dass „meldepflichtige Ereignisse“ schwierig sein können: Einige werden speziell in den Vorschriften behandelt; Einige werden in regulatorischen Leitfäden behandelt; und einige müssen durch die Richtlinien der einzelnen IRBs definiert werden. In diesem Blog, Wir werden einen Blick darauf werfen, was die Vorschriften über die IRB-Berichtspflichten aussagen und was nicht und wie Advance einige der undefinierten „Grauzonen“ angegangen ist.Im Jahr 2009 veröffentlichte die FDA ein Leitliniendokument zur Meldung unerwünschter Ereignisse an IRBs, das „die Forschungsgemeinschaft bei der Interpretation der Anforderungen für die Übermittlung von Berichten über unerwartete Probleme, einschließlich bestimmter Berichte über unerwünschte Ereignisse, unterstützen soll“ IRB.

Für Forschung, die unter einem IND durchgeführt wird, heißt es in der Anleitung:

• Die Ermittler müssen dem Sponsor unverzüglich „jede nachteilige Wirkung melden, die vernünftigerweise als durch das Medikament verursacht oder wahrscheinlich verursacht angesehen werden kann. Wenn die nachteilige Wirkung alarmierend ist, muss der Prüfer die nachteilige Wirkung unverzüglich melden “ (21 CFR 312.64).Sponsoren sind ausdrücklich verpflichtet, alle teilnehmenden Ermittler (und die FDA) in einem schriftlichen IND-Sicherheitsbericht über „alle unerwünschten Erfahrungen im Zusammenhang mit der Verwendung des Arzneimittels, die sowohl schwerwiegend als auch unerwartet sind“ und „alle Befunde aus Tests an Labortieren, die auf ein signifikantes Risiko für den Menschen hindeuten“ (21 CFR 312.32,).Und ganz allgemein müssen Sponsoren „jeden teilnehmenden Forscher über neue Beobachtungen informieren, die vom Sponsor über das Medikament entdeckt oder gemeldet wurden, insbesondere in Bezug auf Nebenwirkungen und sichere Anwendung“ (21 CFR 312.55).

Was bedeutet das in der Praxis?

• Die Ermittler berichten dem Sponsor: Jedes unerwünschte Ereignis, das durch das Medikament verursacht wird (oder wahrscheinlich verursacht wird).Sponsoren Bericht an die Ermittler und FDA: Alle unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit dem Studienmedikament, die sowohl schwerwiegend als auch unerwartet sind, sowie alle Befunde aus der Tierforschung, die auf ein signifikantes Risiko für den Menschen hindeuten.Sponsoren sollten die Ermittler auch über neue Beobachtungen in Bezug auf das Medikament auf dem Laufenden halten, insbesondere über unerwünschte Ereignisse und Bedenken hinsichtlich der sicheren Anwendung.

Die Herausforderung: Bestimmen, welche unerwünschten Ereignisse als unerwartete Probleme angesehen werden sollten, die eine Einreichung beim IRB rechtfertigen. Abgesehen von einigen schwerwiegenden, gelegentlichen unerwünschten Ereignissen, die normalerweise als stark mit der Arzneimittelexposition verbunden angesehen werden (z. B. Stevens-Johnson-Syndrom, Leberschädigung, Anaphylaxie), erfüllen einzelne / isolierte Berichte über unerwünschte Ereignisse in der Regel nicht die Kriterien eines UAP.Die FDA erklärt in ihren Guidance Safety Reporting Requirements für INDs- und BA / BE-Studien, dass „die FDA der Ansicht ist, dass der Sponsor bei der Beurteilung der Gesamtsicherheit des Prüfpräparats besser positioniert ist als der einzelne Prüfer, da der Sponsor Zugang zu Berichten über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von mehreren Studienzentren und mehreren Studien hat und diese Berichte aggregieren und analysieren kann. Darüber hinaus ist der Sponsor mit dem Wirkmechanismus, den Klasseneffekten und anderen Informationen des Arzneimittels besser vertraut. Aus diesen Gründen müssen die Ermittler dem Sponsor unverzüglich jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignis melden, unabhängig davon, ob der Ermittler das Ereignis für drogenbezogen hält oder nicht (21 CFR 312.64).“

Was ist ein unerwartetes Problem mit Risiken für Menschen oder andere (UAP)?

Ein unerwartetes Problem oder UAP, das nur in den FDA-Leitlinien definiert ist, ist:

• Unerwartet (in Bezug auf Art, Schweregrad oder Häufigkeit) angesichts der Informationen in forschungsbezogenen Dokumenten und der Merkmale der untersuchten Probandenpopulation;
• Im Zusammenhang oder möglicherweise im Zusammenhang mit der Teilnahme an der Forschung; und
• Legt nahe, dass die Forschung Themen oder andere einem größeren Schadensrisiko aussetzt als bisher bekannt oder anerkannt.

Dies bedeutet, dass eine SAE, die erwartet wird, wie in der Studiendokumentation angegeben, aber mit größerer Häufigkeit oder Schweregrad auftritt, wie durch die Beurteilung des Sponsors bestimmt, dem IRB als unerwartetes Problem gemeldet werden sollte. Es wurde jedoch festgestellt, dass SAEs nicht mit der Studie zusammenhängen oder in direktem Zusammenhang mit der Krankheit der Probandenpopulation stehen, sollte nicht beim IRB eingereicht werden. Und für SAEs, bei denen die Verwandtschaft noch nicht festgestellt wurde und weitere Analysen erforderlich sind, sollte die Einreichung beim IRB erst erfolgen, wenn festgestellt wurde, dass die SAE mit dem Testartikel verwandt war.Laut FDA „ist es wichtig zu beachten, dass einige Ereignisse, die die Kriterien für die Meldung in einem IND-Sicherheitsbericht nicht erfüllen, als unerwartete Probleme mit Risiken für den Menschen angesehen werden (z. bestimmte unerwünschte Ereignisse, die nicht durch das Prüfpräparat verursacht werden konnten, wie z. B. Ereignisse, die vor der Verabreichung von Testartikeln infolge einer Auswaschperiode oder aufgrund eines Screening-Verfahrens auftreten).“SAEs, die an anderen Standorten auftreten und jedem Prüfer zur Verfügung gestellt werden (wie IND-Sicherheitsberichte oder vermutete unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen ), sollten dem IRB nur vorgelegt werden, nachdem der Sponsor beurteilt hat, dass die Ereignisse tatsächlich die Kriterien eines unerwarteten Problems erfüllen. Bei Studien mit mehreren Standorten meldet der Sponsor in der Regel ein unerwartetes Problem im Namen aller Standorte.

Es ist wichtig zu beachten, dass unerwartete Probleme Auswirkungen auf die Durchführung der Studie haben, z. B. eine Aktualisierung des Protokolls (z. B. zusätzliche Sicherheitsüberwachung, Aktualisierungen der Einschluss- / Ausschlusskriterien usw.), Änderungen an der ICF und/oder Investigator’s Brochure, etc.

Der IRB muss unverzüglich, spätestens jedoch 2 Wochen oder 10 Werktage nach dem Zeitpunkt der Identifizierung über einen UAP informiert werden.

Wenn SAEs oder Sicherheitsberichte, die die UAP-Kriterien nicht erfüllen, beim IRB eingereicht werden, erhält die einreichende Partei nur eine Empfangsbestätigung. Der Artikel wird vom IRB nicht überprüft. Wenn diese Artikel von einem Sponsor oder CRO eingereicht werden, besteht der Standardprozess von Advance darin, eine Empfangsbestätigung für alle offenen Websites zu generieren, obwohl Sponsoren / CROs diesen Prozess ablehnen können.