Serum-Antigliadin-Antikörperspiegel als Screening-Kriterium vor jejunaler Biopsie Indikation für Zöliakie in einem Entwicklungsland
Braz J Med Biol Res, November 2001, Volume 34(11) 1415-1420
Serum-Antigliadin-Antikörperspiegel als Screening-Kriterium vor jejunaler Biopsie Indikation für Zöliakie in einem Entwicklungsland
M. Bahia1, A. Rabello2, G. Brasileiro Filho3 und F.J. Penna1
1Serviço für Gastroenterologie Pädiatrie, Abteilung für Pädiatrie, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG, Brasilien
2Centro de Pesquisas René Rachou, Belo Horizonte, MG, Brasilien
3Departamento de Anatomia Patológica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG, Brasilien
Zusammenfassung
Zusammenfassung 
Ziel der vorliegenden Studie war es, die Wirksamkeit des Nachweises von Antigliadin-Immunglobulinen G und A (IgG und IgA) für die Diagnose von Zöliakie in einem Entwicklungsland zu bestimmen, da andere Enteropathien die Spiegel dieser Antikörper verändern könnten. Es wurden drei Gruppen untersucht: 22 Patienten mit Zöliakie (Durchschnittsalter: 30.6 Monate), 61 Patienten mit anderen Enteropathien (Durchschnittsalter: 43,3 Monate) und 46 Patienten ohne Enteropathien (Durchschnittsalter: 96,9 Monate). Antigliadin IgG und IgA ELISA zeigten eine Sensitivität von 90,9 bzw. 95,5%. Mit den hypothetischen Prävalenzwerten von 1:500 bis 1:2000 Liveborns variierte der positive Vorhersagewert von 8,5 bis 2,3% für IgG und von 4,8 bis 1,1% für IgA. Unter Berücksichtigung der Patienten ohne Enteropathien betrug die Spezifität 97,8% für IgG bzw. 95,7% für IgA. Bei Patienten mit anderen Enteropathien betrug die Spezifität 82,0 bzw. 84,1%. Wenn Patienten mit und ohne andere Enteropathien als Ganzes betrachtet wurden, betrug die Spezifität 88,8 bzw. 91,6%. Die Spezifität von positivem IgG oder IgA betrug 93,5% bei Kindern ohne Enteropathien und 78,7% bei Vorliegen anderer Enteropathien. Der negative Vorhersagewert für hypothetische Prävalenzen von 1:500 bis 1:2000 Liveborns betrug 99,9%. Daher ist selbst in Entwicklungsländern, in denen die Prävalenz nicht zöliakischer Enteropathien hoch ist, die Bestimmung der Serum-Antigliadin-Antikörperspiegel ein nützlicher Screening-Test vor der Jejunalbiopsie bei der Untersuchung der intestinalen Malabsorption.
Schlüsselwörter: Zöliakie, Enteropathien, Antigliadin-Antikörper
Einführung
Derzeit erfordern die Kriterien für die Diagnose einer Zöliakie den Nachweis typischer Veränderungen in der Dünndarmbiopsie (Jejunal), gefolgt von einer klinischen Verbesserung bei glutenfreier Ernährung. Nach festgelegten Kriterien zur Bestätigung der Diagnose einer Zöliakie sind drei aufeinanderfolgende Darmbiopsien erforderlich (1). Dieses invasive Verfahren erfordert geschultes Personal und ist für Patienten unangenehm. Darüber hinaus beträgt die Gesamtdauer der diagnostischen Untersuchung mehr als zwei Jahre.
Wertvolle Erfahrungen wurden mit der Quantifizierung von Antigliadin-Antikörpern als zusätzliche diagnostische Methode in mehreren Industrieländern gesammelt (2-9). Diese Methode hilft, den Mangel an Nachweis von Fällen von Zöliakie zu verhindern und auch viele unnötige Jejunalbiopsien zu vermeiden. Trotz wichtiger Fortschritte bei den immunologischen Methoden zur Diagnose von Zöliakie kann die hohe Inzidenz von Nicht-Zöliakie-Enteropathien, die die Synthese von Antigliadin-Antikörpern induzieren können, ihre Durchführbarkeit in Entwicklungsländern einschränken (10). Folglich gibt es Kontroversen über die Nützlichkeit des Antikörpernachweises in Entwicklungsländern.
Ziel der vorliegenden Studie war es, das Profil zu bewerten und die Sensitivität und Spezifität des enzymgebundenen Immunosorbens-Assays (ELISA) zur Bestimmung von Antigliadin-Immunglobulinen G und A (IgG und IgA) zu bestimmen Antikörper bei brasilianischen Kindern mit Zöliakie, mit anderen Enteropathien und ohne gastrointestinale Symptome.
Patienten und Methoden
Patienten
Während des Zeitraums 1991-96 wurden drei Studiengruppen an den Gastroenterologischen Kliniken des Universitätsklinikums der Federal University of Minas Gerais ausgewählt. Die Gruppen bestanden aus Kindern mit einem klinischen Bild, das auf eine intestinale Malabsorption hindeutete, wie chronische gastroenterologische Symptome oder niedrige Statur (unter dem 3. Perzentil), die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Bewertung einer Jejunalbiopsie und Blutentnahme unterzogen wurden. Die informierte Zustimmung zur Teilnahme an dieser Forschung wurde von den Eltern der Kinder eingeholt. Das Projekt wurde von der Forschungsethikkommission der Bundesuniversität Minas Gerais genehmigt.
Studiengruppen
Zöliakie-Gruppe. Zweiundzwanzig Patienten mit intestinaler Malabsorption, die eine schwere jejunale Zottenatrophie und eine quaderförmige Epitheloberfläche mit vielen intraepithelialen Lymphozyten aufweisen.
Andere Enteropathie-Gruppe. Einundsechzig Patienten mit gastroenterologischen Symptomen wie Blähungen oder Schmerzen oder chronischem Durchfall mit normalen oder unspezifischen Veränderungen der Darmschleimhaut.
Kontrollgruppe. Sechsundvierzig Patienten wurden einer Untersuchung mit niedriger Statur unterzogen, ohne hormonelle oder gastroenterologische Symptome und mit einer normalen Jejunalbiopsie.
Die allgemeine Beschreibung der Patienten ist in Tabelle 1 dargestellt. Das Durchschnittsalter und folglich das Gewicht und die Körpergröße waren in der Kontrollgruppe höher als in den anderen Gruppen, die in die Studie zur ätiologischen Diagnose einer niedrigen Statur einbezogen wurden, die normalerweise nach drei Jahren definiert wurde.
Methoden
Antigliadin-IgG- und IgA-Nachweis. Serum, das durch Zentrifugation aus 5 ml Blut von jedem Patienten erhalten wurde, wurde bis zur Verwendung bei -20oC gelagert. Der ELISA zum Nachweis von Antigliadin-Antikörpern wurde nach der Methode von Huff et al. (11), mit kleinen Modifikationen. Kurz wurden ELISA-Platten mit 100 µl pro Well von 50 µg/ml Rohgliadin (Sigma, St. Louis, MO, USA) in Carbonatpuffer bei 4oC für 12 h beschichtet und mit 150 µl pro Well von 2% Rinderalbumin in PBS bei 37oC für 60 min blockiert. Seren (100 µl pro Vertiefung), verdünnt 1: 100 (für IgA-Nachweis) oder 1: 500 (für IgG-Nachweis), wurden dann 60 min lang doppelt bei 37oC stehen gelassen gemäß einem Plattenprotokoll, das positive und negative Kontrollen enthielt. Dann wurden einhundert Mikroliter Peroxidase-gebundener Anti-Human-IgG- oder IgA-Antikörper (Sigma) pro Well zugegeben und die Platten 60 min bei 37oC inkubiert. Die Farbentwicklung wurde mit 100 µl ABTS (2,2′-azinobis(3-ethylbenzthiazolin-6-sulfonsäure); Sigma) pro Well erreicht. Die Reaktion wurde nach 10 min mit 10% SDS (Sigma) unterbrochen und die Extinktion bei 405 nm mit einem ELISA-Reader abgelesen. Nach jedem der oben beschriebenen Schritte wurden die Platten fünfmal mit PBS mit 5% Tween 20 gewaschen. Der Cutoff-Punkt wurde definiert als der Mittelwert plus zwei Standardabweichungen für eine Gruppe von 20 normalen Kindern, wobei 0,022 für IgA (Mittelwert = 0,0065, SD = 0,0076) und 0,103 für IgG (Mittelwert = 0,0393, SD = 0,032).
Jejunalbiopsie
Jejunalbiopsien wurden auf oralem Weg unter Verwendung der pädiatrischen Carey-Kapsel erhalten, die im Winkel von Treitz platziert und durch Röntgenstrahlen sichtbar gemacht wurde. Die Schleimhautfragmente wurden mit der Zottenoberfläche nach oben auf einen Milliporenfilter montiert und sofort in 10% ige Formalinlösung getaucht, in Paraffin eingebettet, mit Hämatoxylin-Eosin und Periodsäure Schiff angefärbt und nach der Methode von Pereira et al. (12). Die folgenden Aspekte wurden für die Definition des Zöliakiemusters berücksichtigt: fehlende oder verkümmerte Zotten, quaderförmige und basophile Epitheloberfläche mit vielen interepithelialen Lymphozyten (12).
Statistische Analyse
Die Daten wurden mit der statistischen EPI INFO v.6.0 und SPSS-Software (13) analysiert. Die Proportionen wurden mit dem Chi-Quadrat-Test und die Mittelwerte mit dem Kruskal-Wallis-Test verglichen. Die Varianzanalyse (ANOVA) wurde verwendet, um die Mittelwerte zu vergleichen, und der Scheffé-Test wurde verwendet, um die für die Unterschiede verantwortlichen Gruppen zu identifizieren. Das 95% -Konfidenzintervall (95% -KI) wurde für die Bestimmung von Sensitivität, Spezifität und prädiktiven Werten definiert. Das Signifikanzniveau wurde auf 5% festgelegt.
Für die Berechnung der prädiktiven Werte wurden hypothetische Inzidenzen von 1:500, 1:1000 und 1:2000 basierend auf Literaturdaten aus anderen Ländern verwendet (14-17).
Ergebnisse
Antigliadin-Antikörper
Bei 21 von 22 Patienten mit Zöliakie wurden Antigliadin-IgA-Antikörper nachgewiesen, was zu einer Sensitivität von 95,5% (95% -KI: 75,1 bis 99,8%) führte. Die Spezifität betrug 88, 5%, wenn Patienten aus der anderen Enteropathiegruppe in Betracht gezogen wurden, da 7 von 61 Patienten positive Antigliadin-IgA-Antikörper aufwiesen. Als diese Antikörper in der Kontrollgruppe untersucht wurden, waren nur 2 von 46 Patienten positiv mit einer Spezifität von 95, 7% (95% -KI: 84, 0 bis 99, 2%). Wenn die anderen Enteropathie- und Kontrollgruppen zusammen betrachtet wurden, waren 9 der 107 Patienten positiv für Antigliadin-IgA-Antikörper mit einer Gesamtspezifität von 91, 6%.
Antigliadin-IgG-Antikörper waren bei 20 von 22 Zöliakiepatienten positiv, was zu einer Sensitivität von 90,9% (95% -KI: 69,4 bis 98,4%) führte. Die Spezifität betrug 82%, wenn Patienten aus der anderen Enteropathiegruppe in Betracht gezogen wurden, da 11 von 61 Patienten ein positives Antigliadin-IgG aufwiesen. Bei der Auswertung dieser Antikörper in der Kontrollgruppe war nur einer von 46 Patienten positiv, was zu einer Spezifität von 97, 8% (95% -KI: 87, 0 bis 99, 9%) führte. Zusammengenommen hatten 12 der 107 Patienten, die die anderen Enteropathie- und Kontrollgruppen umfassten, ein positives Antigliadin-IgG mit einer Gesamtspezifität von 88%.
Die Extinktionswerte für Antigliadin IgG und IgA sind in Tabelle 2 dargestellt. Ein signifikanter Unterschied wurde in den mittleren Extinktionswerten beobachtet, die für die drei Studiengruppen für IgA (Abbildung 1) und IgG (Abbildung 2) unter Verwendung von ANOVA aufgezeichnet wurden. Unter Verwendung des Scheffé-Tests wurde der Unterschied den Unterschieden zwischen der Kontrollgruppe und anderen Enteropathie- und Zöliakiegruppen gegenüber der Kontrolle zugeschrieben. Es wurde kein Unterschied zwischen der anderen Enteropathie- und der Kontrollgruppe beobachtet.
Prädiktive positive und negative Werte wurden unter Berücksichtigung hypothetischer Werte der Inzidenz von Zöliakie im Bereich von 1:500 bis 1:2000 Liveborns berechnet. Die positiven prädiktiven Werte waren sehr niedrig und reichten von 8,5 bis 2,3% bzw. von 4,8 bis 1,1% für IgG und IgA. Allerdings ein hoher negativer Vorhersagewert von 99.Für IgG und IgA wurden 9% gefunden (Tabelle 3).
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Abbildung 1. ELISA-Absorptionswerte von Antigliadin-IgG-Antikörpern bei Zöliakie (CD, N = 22), Kontrolle (CO, N = 46) und anderen Enteropathie (OE, N = 61) Gruppen. Die gepunktete Linie stellt den Grenzwert dar. Die durchgezogenen Linien stellen den Mittelwert der Extinktionswerte für jede Gruppe dar. |
Diskussion
Das Hauptziel dieser Studie war es, die Nützlichkeit der Antigliadin-Antikörperquantifizierung beim Screening auf Jejunalbiopsie zu bewerten Indikation während der Untersuchung der Ursachen von Enteropathien und geringer Statur, insbesondere bei Kindern mit Umgebungsenteropathien.
In den letzten zwei Jahrzehnten hat sich die Bestimmung von Serumantikörpern als nützliches Instrument für die Diagnose und Nachsorge von Patienten mit glutenfreier Diät erwiesen (2,3,18-21). Dennoch beziehen sich die meisten Studien auf Populationen aus Industrieländern, was Fragen nach dem Nutzen dieser Tests in nichtentwickelten Ländern aufwirft, wo die hohe Häufigkeit sogenannter Umgebungsenteropathien zu falsch positiven Ergebnissen für Antigliadin-Antikörper führen kann (10).
In der vorliegenden Studie wurde eine hohe Sensitivität für die IgG- und IgA-Antigliadin-Antikörperbestimmung von 90,9 bzw. 95,5% bei Kindern beobachtet, die einer Jejunalbiopsie auf der Grundlage routinemäßiger klinischer Indikationen mit typischen pathologischen Befunden einer Zöliakie unterzogen wurden.
Zwei weitere Tests stellen alternative serologische Instrumente für den Zöliakie-Screening-Test dar. Die Bestimmung von Anti-Endomysium-Antikörpern (22-24) und Anti-Gewebe-Transglutaminase (25,26), die beide eine hohe Sensitivität und Spezifität aufweisen, erfordert eingehendere Studien, um ihre Nützlichkeit in Entwicklungsländern festzustellen. Grodzinski (27) schlägt vor, dass Antigliadin-Antikörper als Screening-Test und die Anti-Endomysium-Antikörper als Bestätigungstest vor der Darmbiopsie verwendet werden sollten. Mehrere Ermittler haben jedoch auf die Möglichkeit eines falsch negativen Antikörpernachweises hingewiesen (9,28,29). Die Vorteile des Nachweises von Antigliadin-Antikörpern sind die Durchführbarkeit der ELISA-Technik und die geringen Kosten.
Khoshoo et al. (30) in Indien berichteten, dass IgG- und IgA-Antigliadin-Antikörper bei Kindern mit Zöliakie signifikant höher waren als bei Kindern mit anderen Enteropathien.
In Brasilien wurden Antigliadin-Antikörper bei Kindern mit Zöliakie untersucht, die eine Sensitivität von 90,4% für IgG und von 64,2% für IgA und eine Spezifität von 87 zeigten.0% für IgG und 92,1% für IgA. Die Autoren sind der Ansicht, dass die positiven Antikörper, die mit den charakteristischen histologischen Befunden assoziiert sind, die Diagnose Zöliakie bestätigen. Eine kleine Anzahl von Patienten wurde jedoch von Medeiros (31) auf IgA getestet: 14 von 29 Patienten mit Zöliakie, 49 von 106 mit anderen Enteropathien, 27 von 45 mit langwierigem Durchfall und 26 von 56 Kontrollpatienten.Viele Studien haben Gruppen von Erwachsenen als Kontrolle verwendet, einige von ihnen ohne Jejunalbiopsie (4,32-36). Im Allgemeinen hat sich Antigliadin IgA als spezifischer für Zöliakie erwiesen. Tucker et al. (36) beobachteten in Übereinstimmung mit den vorliegenden Ergebnissen eine höhere Spezifität für IgG.
Obwohl die Häufigkeit von Zöliakie in unserem Land nicht geschätzt wurde, lassen die hypothetischen Werte den Schluss zu, dass ein Kind, wenn es keine IgG- und keine IgA-Antigliadin-Antikörper hat, eine Chance von 99,9% hat, keine Zöliakie zu haben, ohne dass es einer Jejunalbiopsie unterzogen werden muss.
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Danksagung
Wir danken den Mitarbeitern des Pädiatrischen Gastroenterologischen Dienstes des Universitätsklinikums der Bundesuniversität von Minas Gerais für die Überweisung der Patienten und den Mitarbeitern des Centro de Pesquisas René Rachou für die technische Unterstützung.
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