Während Sekundärinfektionen mit bakteriellen, viralen und anderen Krankheitserregern bei Influenza, SARS, MERS und anderen respiratorischen Viruserkrankungen gut beschriebene Phänomene sind, sind die Daten zu Superinfektionen / Koinfektionen bei COVID-19-Pneumonien begrenzt und treten immer noch auf. Die relativ hohe Inzidenz schwerer Infektionen und Mortalität bei COVID-19 ist zum Teil auf Sekundärinfektionen zurückzuführen, neben dem Mangel an natürlicher Immunität und Virusreplikation in den unteren Atemwegen, die zu schweren Lungenverletzungen und akutem Atemnotsyndrom führen. Insbesondere besteht der Wunsch, invasive diagnostische Verfahren wie Bronchoskopie und radiologische Bildgebung wie Computertomographie (CT) zu vermeiden, um aerosolerzeugende Verfahren und die Exposition von Gesundheitspersonal zu minimieren. Dies hat zu einer einzigartigen diagnostischen Herausforderung bei der Beurteilung und Behandlung von Sekundärinfektionen in dieser Population im Vergleich zu anderen respiratorischen Viruserkrankungen geführt.

Hier geben wir einen kurzen Überblick über das aktuelle Wissen und die Erfahrungen in Bezug auf Sekundärinfektionen bei COVID-19, um Anbieter bei kritischen Behandlungsentscheidungen bei hospitalisierten und / oder schwer kranken Patienten mit SARS-CoV-2-Infektion zu unterstützen.

Wir werden Updates bereitstellen, sobald neue Daten und klinische Erfahrungen verfügbar sind.

Schlüsselpunkte

Obwohl die Daten begrenzt sind, noch im Entstehen begriffen sind und hauptsächlich aus internationalen Erfahrungen stammen, stellen wir die folgenden Trends fest:

• Sekundärinfektionen sind Berichten zufolge bei schwerkranken COVID-19-Patienten im Krankenhaus häufig und umfassen zwischen ~ 10% und 30% der Fälle mit viel größerer Häufigkeit auf der Intensivstation.
• Patienten mit schwerer Erkrankung haben viel häufiger (10x) bakterielle / pilzliche Sekundärinfektionen als virale (2x).
• Intensivpatienten mit längerer Erkrankung / Intubation weisen häufiger multiresistente gramnegative Erreger auf, die wahrscheinlich eine im Krankenhaus erworbene Infektion widerspiegeln.
• Koinfektionen bei COVID-19, insbesondere mit anderen saisonalen respiratorischen Viren, sind äußerst häufig und spiegeln sich in Seropositivitätsraten von bis zu 80% und PCR-Positivität von ~ 20% wider; Diese scheinen bei Nicht-COVID-19-Patienten mit respiratorischen Symptomen nicht über den Hintergrundwerten respiratorischer Virusinfektionen zu liegen.Die COVID-19-Erkrankung bei Kindern scheint weniger schwerwiegend zu sein, was die zugrunde liegenden Unterschiede in der Immunologie oder Biologie widerspiegeln kann; Dennoch können bis zu 6% der pädiatrischen Fälle von COVID-19 schwerwiegend / kritisch sein.Definitionen Laut CDC ist eine Superinfektion eine „Infektion nach einer früheren Infektion, insbesondere wenn sie durch Mikroorganismen verursacht wird, die resistent sind oder gegen die früher verwendeten Antibiotika resistent geworden sind“, während eine Koinfektion eine Infektion ist, die gleichzeitig mit der Erstinfektion auftritt. Der Unterschied ist zeitlich: coinfektionen treten gleichzeitig auf, während sich Superinfektionen nach der Erstinfektion entwickeln. Während die beiden Begriffe in der medizinischen Literatur und in der klinischen Praxis synonym verwendet werden und möglicherweise dieselben Krankheitserreger beinhalten oder nicht, handelt es sich tatsächlich um unterschiedliche klinische Einheiten.

  Superinfektionen und Koinfektionen sind bei respiratorischen Viruserkrankungen häufig.Studien haben gezeigt, dass bis zu 65% der im Labor bestätigten Fälle von Influenza-Infektionen durch bakterielle Co- / Superinfektionen kompliziert sind, wobei die Mehrheit in einer Metaanalyse zwischen 11% und 35% liegt. Sekundärinfektionen nach respiratorischen Viruserkrankungen betreffen am häufigsten die unteren Atemwege, wobei Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae und Staphylococcus aureus die am häufigsten berichteten Erreger sind.Superinfektionen und Koinfektionen können die Pathogenese verstärken und die Morbidität und Mortalität von Virusinfektionen erhöhen.Tatsächlich wurde angenommen, dass die meisten Todesfälle im Zusammenhang mit der spanischen Influenzapandemie von 1918 nicht durch das H1N1-Virus selbst verursacht wurden, sondern durch eine sekundäre bakterielle Lungenentzündung. Bakterielle Superinfektionen waren auch mit den höheren Morbiditäts- und Mortalitätsraten der Influenza-Pandemien von 1957, 1968 und 2009 verbunden. Zum Beispiel wurden während der Schweinegrippe-Pandemie 2009 bakterielle Superinfektionen bei 29% -55% der Todesfälle festgestellt. Zytokinsturm oder Hyperzytokinämie beschreibt eine Hyperaktivierung des Immunsystems, die durch Sekundärinfektionen hervorgerufen oder verschlimmert werden kann. Dies kann zu einer verheerenden und irreparablen Zerstörung des Lungengewebes führen, da proinflammatorische Zytokine die Alveolen schädigen, winzige Säcke in der Lunge, die für den Gasaustausch und die Sauerstoffversorgung verantwortlich sind.Die Diagnose sekundärer bakterieller Infektionen erfordert typischerweise das Testen von Proben, die durch Auswurf / Induktion von Sputum, nasopharyngeale / oropharyngeale Abstriche von Atemwegen, Bronchoskopie, Thorazentese und / oder Lungengewebebiopsie erhalten wurden. Herkömmliche diagnostische Tests weisen eine geringe Empfindlichkeit bei der Identifizierung der für Infektionen der Atemwege verantwortlichen ätiologischen Organismen auf. In einer Überprüfung von 5.025 Fällen von ambulant erworbener bakterieller Pneumonie aus FDA-Aufzeichnungen von 1996-2007 wurde nur in 44,7% der Fälle ein Erreger identifiziert. Selbst wenn herkömmliche kulturbasierte Methoden mit neueren molekularen Techniken wie Multiplex-PCR und Urin-Antigen-Tests kombiniert werden, bleiben 62% der hospitalisierten Patienten mit Lungenentzündung ohne mikrobiologische Diagnose .Vorläufige Studien und anekdotische Beweise aus COVID-19-Gebieten mit hoher Belastung in Übersee legen nahe, dass Superinfektionen insbesondere in schweren Fällen häufig sind. Eine Studie, die Prädiktoren für die Mortalität unter 150 COVID-19-Fällen in Wuhan analysierte, berichtete, dass von 68 Todesfällen 11/68 (16%) Sekundärinfektionen aufwiesen, obwohl keine weiteren Einzelheiten angegeben wurden. In einer weiteren Wuhan-Studie mit 41 Patienten wurden Sekundärinfektionen (definiert als positive Atemwegs- oder Blutkultur zusammen mit einem kompatiblen klinischen Syndrom) bei 31% der Intensivpatienten und 10% der Patienten insgesamt als Komplikation gemeldet. Ein kurzer Bericht, der Merkmale von 3,200 COVID-19-bedingten Todesfällen aus zahlreichen Regionen Italiens beschreibt, berichtete von einer „Superinfektion in 8.5%“ der Fälle, es wurden jedoch keine weiteren Einzelheiten angegeben.Eine umfassende Überprüfung von 221 Patienten mit SARS-CoV-2-Pneumonie, die im Zhongnan Hospital in Wuhan aufgenommen wurden, liefert aufschlussreiche, aber etwas unklare Informationen. In unserer Interpretation wurde berichtet, dass 57/221 (25,8%) Patienten an Koinfektionen litten, von denen wir annehmen, dass sie Sekundärinfektionen einschließen, die bei der Aufnahme vorhanden waren. Die meisten davon waren viral (57,9% oder 33/57) im Gegensatz zu bakteriell (29,8% oder 17/57) oder pilzartig (12,3% oder 7/57), wie in Abbildung 1 dargestellt. Neunzehn Patienten (8,6%) entwickelten Berichten zufolge während des Krankenhausaufenthalts nosokomiale Infektionen. Die Serie umfasste 55 schwere / 166 nicht schwere Fälle. Insbesondere Patienten mit schweren Erkrankungen hatten 10-mal häufiger Superinfektionen mit Bakterien oder Pilzen als nicht schwere Fälle und doppelt so häufig virale Superinfektionen.

  

  Insbesondere bei COVID-19-Intensivfällen im Zhongnan-Krankenhaus gab es eine hohe Häufigkeit von Sekundärinfektionen mit Carbapenem-resistentem Acinetobacter baumannii, insbesondere bei Todesfällen auf der Intensivstation (55,6% oder 5/9) gegenüber Intensivpatienten, die letztendlich auf die Station verlegt wurden (17,4% oder 4/23). Ein einziger Fall einer Sekundärinfektion mit A. baumannii und Klebsiella pneumoniae wurde auch in einer Überprüfung von 99 Patienten berichtet, die in das Wuhan Jinyintan Hospital eingeliefert wurden. Ein ähnlicher Befund wurde in einer kleinen Serie von fünf Fällen berichtet, die in französische Krankenhäuser eingeliefert wurden, von denen alle Besucher aus China waren, wo ein einziger Fall von schwerer Krankheit mit ARDS und Multiorganversagen wuchs A. baumannii und Aspergillus flavus Endotrachealkulturen. Während die Stichprobengrößen begrenzt waren, deuten diese Ergebnisse auf eine nosokomiale Übertragung von Krankenhausorganismen bei kritisch kranken beatmeten Patienten und / oder auf eine endogene Besiedlung mit einer Flora mit antimikrobieller Resistenz hin. Dies steht im Einklang mit Berichten über stark multiresistente Organismen, die in Süd- und Südostasien zirkulieren. Anbieter, die über Sekundärinfektionen in schweren COVID-19-Fällen besorgt sind, sollten bei der Auswahl empirischer Therapien institutionelle Antibiogramme konsultieren und / oder lokale Arzneimittelresistenzen und epidemiologische Krankenhausmuster berücksichtigen, insbesondere gegen gramnegative, nosokomiale und / oder opportunistische Erreger.Jüngste begrenzte Beobachtungen deuten darauf hin, dass Coinfektionen bei COVID-19-Patienten häufiger viral als bakteriell sind und die Raten viraler Coinfektionen bei COVID-19-Erkrankungen mit denen anderer respiratorischer Viruserkrankungen übereinstimmen.

  Eine Studie mit 30 COVID-19-Patienten in Qingdao (Provinz Shandong, Nordostchina) ergab einen hohen Anteil an Koinfektionen mit anderen Atemwegspathogenen, basierend auf dem Nachweis von Serum-IgM-Antikörpern. Bemerkenswert ist, dass dieses Antikörperpanel auf neun respiratorische Pathogene (einschließlich Influenza A / B, Parainfluenzavirus, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila) beschränkt war und das Fenster der IgM-Positivität in Bezug auf jeden dieser Pathogene war nicht definiert, was möglicherweise eine Infektion in der jüngsten Vergangenheit widerspiegelt. Unter diesen Einschränkungen zeigten 24 (80%) dieser Patienten Hinweise auf eine Koinfektion mit mindestens einem respiratorischen Erreger; Die am häufigsten nachgewiesenen Co-Erreger waren Influenza A (60%) und Influenza B (53%), gefolgt von M. pneumoniae (23%) und L. pneumophila (20%).

  

  Aktuelle Daten aus unserem Krankenhaus in Stanford belegen hohe Koinfektionsraten bei COVID-19-Patienten in Nordkalifornien. Von 1.217 Proben symptomatischer Patienten aus mehreren Standorten in Nordkalifornien, die auf SARS-CoV-2 und andere respiratorische Erreger getestet wurden:

  • 116 (9,5%) positiv auf SARS-CoV-2 getestet und 1.101 (90,5%) negativ getestet
  • 318 (26,1%) waren durch Multiplex-PCR-Tests positiv auf andere respiratorische Viren
  • 24/116 (20.7%) der SARS-CoV-2-positiven Fälle hatten eine respiratorische Koinfektion, verglichen mit 294/1.101 (26, 7%) der SARS-CoV-2-negativen Fälle

  Statistisch gab es keinen Unterschied in den Raten der respiratorischen Koinfektionen im Vergleich zu SARS-CoV-2- und Nicht-SARS-CoV-2-Fällen.

  

  Im Gegensatz dazu wurde in einem Brief, der die klinischen Erfahrungen in Shenzhen (Provinz Guangdong, Südostchina) beschreibt, festgestellt, dass in einer Gruppe von 186 symptomatischen Patienten, die in das Krankenhaus in Shenzhen eingeliefert wurden, 92 Patienten positiv auf SARS-COV-2 getestet wurden und von diesen nur 3,2% mit anderen Atemwegserregern koinfiziert waren, die durch Multiplex-PCR-Tests von Atemwegsproben bestimmt wurden.

  Obwohl es schwierig ist, zuverlässige Coinfektionsschätzungen zu ermitteln, haben die meisten verfügbaren Daten durchweg gezeigt, dass virale respiratorische Coinfektionen mit SARS-CoV-2 häufig und häufiger auftreten als bakterielle oder pilzliche Coinfektionen, was angesichts des Ausmaßes der co-zirkulierenden saisonalen respiratorischen Erreger während der aktuellen COVID-19-Pandemie zu erwarten ist.

  Pädiatrische Patienten

  In der Vergangenheit waren Kinder während Pandemien wie der H1N1-Influenza gefährdete Bevölkerungsgruppen. Aufkommende Hinweise deuten jedoch darauf hin, dass Kinder eine niedrigere SARS-CoV-2-Infektionsrate aufweisen und tendenziell weniger schwere Erkrankungen erleiden, obwohl sie eine hohe Rate an Atemwegsinfektionen aufweisen. Eine Studie mit 20 pädiatrischen stationären Patienten in Wuhan berichtete, dass 40% Atemwegsinfektionen hatten. Die häufigsten Erreger waren Mykoplasmen (20%), gefolgt von Influenza B (10%) und Influenza A, Respiratory Syncytial Virus und Cytomegalovirus (jeweils 5%).

  Trotz hoher Raten von Atemwegsinfektionen treten bei Kindern mit COVID-19 in der Regel leichte oder keine Symptome auf. Die CDC berichtete kürzlich über Daten von 2,572 im Labor bestätigten COVID-19-Fällen bei Kindern <18 Jahren, wobei im Vergleich zu Erwachsenen niedrigere Raten symptomatischer Erkrankungen festgestellt wurden (73% gegenüber 93%) sowie niedrigere Krankenhausaufenthaltsraten (5.7% gegenüber 10%). Dennoch sollte betont werden, dass in dieser Altersgruppe immer noch schwere und / oder kritische Erkrankungen auftreten.Diese Ergebnisse stimmen mit einer Studie von über 2.000 pädiatrischen Patienten aus mehreren Regionen Chinas überein, darunter 731 im Labor bestätigte Fälle von SARS-CoV-2 und 1.412 Verdachtsfälle, bei denen über 90% der Patienten als asymptomatisch eingestuft wurden, leichte oder mittelschwere Erkrankung. Nur 6% der Fälle wurden als schwerwiegend oder kritisch eingestuft, verglichen mit 19% der Fälle bei Erwachsenen.“Es könnte eine Reihe von Gründen geben“, sagte Bonnie Maldonado, MD, Professorin für pädiatrische Infektionskrankheiten in Stanford und Vorsitzende des Ausschusses für Infektionskrankheiten der American Association of Pediatrics, in Bezug darauf, warum Kinder weniger schwere Symptome haben. „Es ist möglich, dass der Rezeptor für das Virus bei Kindern nicht in der gleichen Konfiguration ist wie bei Erwachsenen. Es ist möglich, dass es nur mehr Erwachsene gab, die getestet wurden, weil das der Fokus war. Es gab jedoch andere Studien an schwangeren Frauen und Kindern, die nicht so schwer erkrankt waren.“Eine weitere mögliche Erklärung ist laut Zhengde Xie, einem Kliniker am Nationalen klinischen Forschungszentrum für Atemwegserkrankungen in China, immunologisch. Das unreife Immunsystem von Kindern reagiert möglicherweise nicht so robust oder schwer auf eine SARS-CoV-2-Infektion wie Erwachsene. Dieses Phänomen kann eine primäre Epstein-Barr-Virusinfektion nachahmen, die typischerweise bei älteren Kindern und jungen Erwachsenen eine dramatische und anhaltende Erkrankung (infektiöse Mononukleose) verursacht, bei immunkompetenten Kleinkindern jedoch nur milde Symptome.

  Wir würden uns freuen, wenn Sie Ihre Kommentare und klinischen Erfahrungen / Eindrücke unten teilen.

  Woo Joo Kwon, Gabrielle Li, Matthew Zheng, Harleen Kaur und Noah Magbual sind Medizinstudenten an der Stanford University. Sudeb Dalai, MD, PhD, ist ein Arzt-Wissenschaftler, spezialisiert auf Infektionskrankheiten in Stanford und der Palo Alto Medical Foundation, und dient als medizinischer Direktor bei Karius, Entwicklung Genom-basierte Diagnostik für Infektionskrankheiten.

  Zuletzt aktualisiert am 29.April 2020