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Vaskuläre endotheliale Dysfunktion, ein Hauptmediator bei diabetischer Kardiomyopathie

by admin März 24, 2021

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind eine Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei Diabetikern. Es ist seit langem bekannt, dass Diabetes das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen signifikant erhöht, wobei diabetische Männer doppelt so häufig an Herzinsuffizienz (CHF) leiden wie nicht-Diabetiker und diabetische Frauen fünfmal häufiger an CHF erkranken . Tatsächlich werden 68% der Todesfälle bei Typ-2-Diabetikern durch Herzkomplikationen verursacht . Interessanterweise entwickelt eine Untergruppe von Diabetikern eine linksventrikuläre Dysfunktion in Abwesenheit von koronarer Herzkrankheit, Bluthochdruck oder Gefäßerkrankung. Diese Beobachtung, die zuerst von Rubler et al. im Jahr 1972 ist jetzt als diabetische Kardiomyopathie bekannt . Gegenwärtig ist die diabetische Kardiomyopathie definiert als ventrikuläre Dysfunktion, die unabhängig von Bluthochdruck oder Myokardischämie bei Diabetikern auftritt. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass eine diabetische Kardiomyopathie selten ohne diese Merkmale vorliegt und dass das Vorhandensein dieser Komorbiditäten eine Rolle bei der Verbesserung der mit der Krankheit verbundenen Komplikationen spielt.

Während die diabetische Kardiomyopathie heute als klinisch eigenständige Entität anerkannt ist, sind die Mechanismen, die ihrer Pathogenese zugrunde liegen, noch wenig verstanden. In dieser Übersicht werden wir uns die Evidenz ansehen, wie Diabetes-induzierte endotheliale Dysfunktion Herzfunktionsstörungen vermittelt. Insbesondere werden wir uns auf die Hyperglykämie-induzierten Veränderungen konzentrieren, die im Gefäßendothel auftreten während Diabetes und wie diese Veränderungen zur Entwicklung der diabetischen Kardiomyopathie beitragen können. Mehrere mögliche Mechanismen, die mit einer endothelialen Dysfunktion bei diabetischer Kardiomyopathie in Verbindung gebracht wurden, werden diskutiert.

Klinische Manifestationen der diabetischen Kardiomyopathie

Die diabetische Kardiomyopathie betrifft sowohl Typ-1- als auch Typ-2-Diabetiker und ist durch eine Vielzahl funktioneller und struktureller Veränderungen im Herzen gekennzeichnet. In frühen Stadien der Erkrankung ist die linksventrikuläre diastolische Dysfunktion (LVDD) die häufigste kardiale Komplikation . Obwohl frühere Berichte mit Doppler-Echokardiographie geschätzt haben, dass LVDD ~ 40% -64% der asymptomatischen Diabetiker betrifft , hat das Auftreten direkterer und genauerer Messungen der diastolischen Funktion, wie z. B. Farb-M-Modus und Doppler-Gewebebildgebung, diese Schätzungen auf bis zu 75% steigen lassen . Die systolische Dysfunktion ist ein weiteres Merkmal der diabetischen Kardiomyopathie, obwohl sie sich normalerweise in den späteren Stadien der Erkrankung entwickelt, nachdem eine diastolische Dysfunktion festgestellt wurde . Die Entwicklung einer diastolischen und systolischen Dysfunktion bei Diabetikern kann eher durch Hyperglykämie und Hyperinsulinämie als durch Fettleibigkeit, Bluthochdruck oder koronare Herzkrankheit erklärt werden .

Diabetische Kardiomyopathie ist auch mit linksventrikulärer Hypertrophie assoziiert , unabhängig von koronarer Herzkrankheit . Hypertrophie scheint nur bei Patienten mit Diabetes beobachtet zu werden, nicht bei Patienten mit eingeschränkter Nüchternglukose oder eingeschränkter Glukosetoleranz, was darauf hindeutet, dass dies eine Folge von langfristigen diabetischen Wirkungen ist . Darüber hinaus ist die diabetische Kardiomyopathie durch eine Zunahme sowohl der perivaskulären als auch der interstitiellen Fibrose gekennzeichnet .

Mögliche Mechanismen der diabetischen Kardiomyopathie

Die Entwicklung einer diabetischen Kardiomyopathie ist wahrscheinlich multifaktoriell. Mehrere Wege wurden in Verbindung gebracht, einschließlich vaskulärer endothelialer Dysfunktion, Glukosetoxizität, mitochondrialer Dysfunktion und Lipotoxizität . Es ist schwierig zu bestimmen, wie jeder dieser Faktoren individuell zur Herzfunktionsstörung bei Diabetikern beiträgt. Die Beteiligung des vaskulären Endothels wird jedoch zu einem Spitzenreiter in der Pathogenese dieser Krankheit. Hyperglykämie, ein Kennzeichen von Diabetes, wurde als eine der Hauptursachen für endotheliale Dysfunktion bei Typ-1- und Typ-2-Diabetes identifiziert . Hohe Glukosespiegel führen zu mehreren biochemischen Veränderungen in Endothelzellen und Myozyten. Diese Modifikationen umfassen eine verstärkte nicht-enzymatische Glykation, Sorbitol-Myo-Inositol-vermittelte Veränderungen, Redoxpotentialveränderungen und die Aktivierung der Proteinkinase C (PKC) . Hyperglykämie verursacht auch einen Anstieg der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in Endothelzellen, was die Fähigkeit der Zelle, oxidativen Stress zu überwinden, überfordert . Im folgenden Abschnitt werden wir die Auswirkungen von Diabetes auf das vaskuläre Endothel diskutieren und wie sie möglicherweise eine Rolle bei der Entwicklung der diabetischen Kardiomyopathie spielen können.

Mechanismen der endothelialen Dysfunktion bei diabetischer Kardiomyopathie

Normaler Endothelzellstoffwechsel

Unter gesunden Bedingungen sind Endothelzellen ruhig und spielen eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der vaskulären Homöostase. Der Endothelzellstoffwechsel ist in Abb. 1. Glukose gelangt über den GLUT-1-Transporter in die Zelle, dessen Aktivität überwiegend durch extrazelluläre Glukosekonzentrationen reguliert wird . Die Glukoseaufnahme über diesen Rezeptor erfolgt insulinunabhängig . Folglich sind Endothelzellen anfälliger für Hyperglykämie-induzierte Schäden als andere Zelltypen.

Die Erzeugung von ATP in Endothelzellen erfolgt hauptsächlich über den glykolytischen Weg und nicht durch oxidative Phosphorylierung . Während der Glykolyse wird etwas Glucose-6-Phosphat (G-6-P) in den Pentosephosphatweg überbrückt, wodurch NADPH, ein Antioxidans, das in Endothelzellen vorkommt, sowie Pentosen produziert werden, aus denen Nukleinsäuren, Nukleotide und Aminosäuren hergestellt werden können. Dieser Prozess ermöglicht auch die Umwandlung von Glutathiondisulfid in Glutathion, wodurch oxidativer Stress durch Umwandlung von H2O2 in H2O verhindert wird.

Fettsäureoxidation tritt in Endothelzellen auf; Es ist jedoch unklar, welche Rolle diese Oxidation spielt, da sie sehr wenig zur Energieproduktion im Endothel beizutragen scheint . Während Perioden des Glukoseentzugs kommt es zu einer Zunahme der Fettsäureoxidation, was auf einen Grad der metabolischen Kompensation hindeutet . Für den Grund für die Fettsäureoxidation in Endothelzellen wurden mehrere Theorien vorgeschlagen. Fettsäureoxidation ist eine Quelle von NADPH, die hilft, das Redoxgleichgewicht in Endothelzellen aufrechtzuerhalten. Die Oxidation von Lipiden kann auch eine Rolle bei der Regulierung der Endothelzellpermeabilität spielen . Schließlich kann die Fettsäureoxidation in Endothelzellen für die De-novo-Synthese von Nukleotiden wichtig sein, indem die Kohlenstoffatome bereitgestellt werden, die zum Aufbau von Aspartat und Glutamat erforderlich sind .

Diabetes-induzierte Veränderungen im glykolytischen Weg

Metabolische Veränderungen im Zusammenhang mit dem diabetischen Myokard wurden ausführlich untersucht. Unter hypoxischen oder entzündlichen Bedingungen, wie sie bei diabetischer Kardiomyopathie auftreten, revaskularisieren Endothelzellen das Gewebe, um die Zufuhr von Sauerstoff und Nährstoffen zu beschädigten Bereichen wiederherzustellen. Endothelzellen verstärken ihren glykolytischen Fluss während der Gefäßproliferation noch weiter und verdoppeln ihre glykolytische Rate während Perioden der Proliferation oder Migration . Diese Verbesserung ermöglicht es den Zellen, in hypoxische Bereiche zu wandern und sich dort zu vermehren, wo der oxidative Stoffwechsel beeinträchtigt wäre. Diese Veränderung verursacht zusätzlich zu einem verbesserten Glukosetransport aufgrund der Zunahme der GLUT-1-Aktivität, die während Diabetes auftritt, einen Anstieg der intrazellulären Glukosekonzentrationen in diabetischen Endothelzellen . Endothelzellen adressieren diese überschüssige Glukose durch mehrere Mechanismen.

Glucose kann in die Seitenzweige der Glykolyse, wie den Hexosamin-Biosyntheseweg, den Pentosephosphatweg, den Polyolweg und den Glykierungsweg, überbrückt werden. Der Pentosephosphatweg ist ein Nebenweg der Glykolyse mit zwei Phasen: die oxidative Phase und die nicht-oxidative Phase. Glucose tritt als G-6-P in den Pentosephosphatweg ein. Während der oxidativen Phase wird NADPH produziert, während während der nicht oxidativen Phase Pentosen produziert werden. Unter hyperglykämischen Bedingungen wird der Eintritt von G-6-P in den Pentosephosphatweg gehemmt, was zu einer verringerten Lebensfähigkeit und Migration der Endothelzellen führt . Darüber hinaus führt die Hemmung des Pentosephosphatweges zu oxidativem Stress und endothelialer Dysfunktion , während die Überexpression von G-6-P-Dehydrogenase, dem ersten und geschwindigkeitsbegrenzenden Enzym des Pentosephosphatweges, den endothelialen oxidativen Stress verringert . Der Hexosamin-Biosyntheseweg wandelt Fructose-6-phosphat (ein glykolytisches Zwischenprodukt) in Uridin-5′-diphosphat-N-acetylglucosamin (UDP-GlcNAc) um, das unter normalen Bedingungen zur Proteinglykosylierung verwendet wird. In diabetischen Endothelzellen hemmt die Hyperglykämie-induzierte Glykosylierung jedoch die Aktivierung der endothelialen Stickoxidsynthase (eNOS) und die Angiogenese . Im Polyolweg wandelt Aldosereduktase Glucose unter Verwendung von NADPH in Sorbit um. Sorbit wird dann in Fructose und 3-Desoxyglucoson umgewandelt, ein Vorläufer für die Bildung von Advanced Glycation End Products (AGEs). Überproduktion von AGEs, die während Diabetes auftritt, verursacht eine Vielzahl von schädlichen Wirkungen in Endothelzellen durch Bindung an den Rezeptor für fortgeschrittene Glykationsendprodukte (RAGE), wie z. B. Erhöhung der Endothelzellpermeabilität , Hemmung der eNOS-Aktivität , Beeinflussung des Gerinnungssystems und Aktivierung sowohl der NADPH-Oxidase (NOX) als auch der NF-kB . Während des Glykierungsweges werden glykolytische Zwischenprodukte in Methylglyoxal umgewandelt, das DNA und Proteine modifiziert. Die Hochregulierung dieses Signalwegs wurde mit der diabetischen Kardiomyopathie in Verbindung gebracht, was zu einer Hemmung der eNOS-Aktivität in Endothelzellen führt .

Hyperglykämie und vaskuläre Endothelpermeabilität

Bei Diabetes wird Hyperglykämie durch verminderte Insulinspiegel und/ oder Insulinresistenz verursacht, was zu einem übermäßigen Glukosespiegel im Blutplasma führt. Ein Blutzuckerspiegel mit einem konsistenten Bereich zwischen ~ 5,6 und 7 mmol / l gilt als hyperglykämisch, während eine Konzentration über 11,1 mmol / l als diabetisch gilt. Die Symptome sind jedoch in der Regel nicht bemerkbar, bis der Blutzucker noch höhere Werte von ~ 15-20 mmol / l erreicht. Interessanterweise ist eine kurzfristige Hyperglykämie, die durch Insulinabsetzen verursacht wird, mit einer Zunahme der myokardialen systolischen Kontraktionsfunktion bei Typ-2-Diabetikern mit oder ohne Herzinsuffizienz verbunden . Chronische Blutzuckerwerte über 7 mmol/l können zu Stoffwechselstörungen in Endothelzellen führen und Organschäden hervorrufen, wie in Abb. 2.

Experimentelle Hinweise deuten darauf hin, dass hyperglykämische Zustände eine erhöhte Permeabilität der Endothelzellschicht im Myokard fördern und gleichzeitig die Kapillardichte verringern . Ein möglicher Mechanismus für diese erhöhte Permeabilität bei Diabetes ist die Aktivierung des Diacylglycerin (DAG) -PKC-Signalwegs . PKC ist eine Familie von Serin-Threonin-Kinasen. Die PKC-Superfamilie kann in drei Unterfamilien eingeteilt werden: klassische PKC (cPKC; α, β1, β2 und γ), neuartige PKC (nPKC; δ, ε, η, θ und μ) und atypische PKC (aPKC: ζ, λ /γ) . Die Aktivierung von cPKC und nPKC ist DAG-abhängig, während die Aktivierung von aPKC nicht DAG-abhängig ist. Es wurde zuvor berichtet, dass die DAG-abhängigen Unterfamilien cPKC und nPKC mit assoziiert sind Gefäßpermeabilität bei Diabetes . Die Aktivierung dieses Signalwegs kann zur diabetischen endothelialen Dysfunktion beitragen, indem die Endothelzellpermeabilität und die Leukozytenadhäsion in mehreren Geweben, einschließlich Herz, Netzhaut und Niere, erhöht werden . Der Mechanismus, durch den die PKC-Aktivierung zu einer erhöhten Endothelzellpermeabilität führt, bleibt unklar. Kürzlich wurde in humanen Nabelvenen-Endothelzellen (HUVECs) gezeigt, dass Hyperglykämie zur Phosphorylierung der Myosin-Leichtkette (MLC) durch PKC führt, was wiederum eine VE-Cadherin-Tyrosin-Phosphorylierung und die Störung von Adherens-Übergängen verursacht . Proteine, die mit endothelialen Tight Junctions assoziiert sind, umfassen Transmembran-, Gerüst- und Signalproteine . Insbesondere die Transmembranproteine Occludin, Tricellulin, die Claudin−Familie und Junction-Adhäsionsmoleküle spielen zusammen mit den Gerüstproteinen Zonula occludens (ZO-1, -2 und -3) eine wichtige Rolle bei der Bildung und Regulation von Tight Junctions . Die Hyperglykämie-vermittelte Aktivierung von PKC ist an der Entwicklung von oxidativem Stress beteiligt und geht mit einer übermäßigen Freisetzung freier Radikale einher, die bei vielen Gefäßerkrankungen, einschließlich Diabetes und zerebraler Ischämie, eine Dysfunktion der Endothelbarriere fördern.

Diabetes-induzierte Hemmung von Stickoxid

Ein weiteres Kennzeichen der endothelialen Dysfunktion ist ein Mangel an Bioverfügbarkeit von NO, zusammen mit einer Vielzahl anderer vasoaktiver Faktoren, die von Endothelzellen produziert werden. Unter gesunden Bedingungen setzt das Endothel Vasodilatatoren wie NO, Prostacyclin und Bradykinin sowie Vasokonstriktoren wie vasokonstriktorische Prostanoide, Endothelin und Angiotensin-II. Das Gleichgewicht zwischen der Freisetzung von Vasokonstriktoren und Vasodilatatoren durch Endothelzellen trägt zur Aufrechterhaltung der koronaren Gefäßstruktur bei. Während der diabetischen Kardiomyopathie tritt ein Ungleichgewicht zwischen der Freisetzung von einschnürenden und entspannenden Faktoren auf, wie in Abb. 3. Diabetische Zustände verursachen eine Hochregulierung verschiedener Vasokonstriktoren. Beispielsweise wurde im diabetischen Herzen eine Zunahme der Endothelinproduktion beobachtet , die zu Gefäßhypertrophie und erhöhter Myokardfibrose führen kann, beides Merkmale der diabetischen Kardiomyopathie . Wichtig ist, dass Vasokonstriktor-Prostanoide, einschließlich Vasokonstriktor-Prostaglandin H2 (PGH2), Thromboxan A2 (TXA2) und PGF2a, auch bei Diabetes verstärkt sind. Diese Produkte wiederum regulieren die NAPDH-Oxidase und die Phosphodiesterasen vom Typ 4 und Typ 5 (PDE4 und PDE5) hoch, was zu einer erhöhten ROS-Produktion, einem Abbau von cAMP und cGMP und einer Vasokonstriktion führt . Darüber hinaus gibt es in diabetischen Endothelzellen eine gestörte Reaktion der endothelabhängigen Hyperpolarisation (EDH) . Es gibt kleinere Arterien, in denen die endothelvermittelte Vasodilatation überwiegend von EDH in glatten Gefäßmuskelzellen beeinflusst wird. EDH bewirkt die Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur durch Hyperpolarisierung ihrer Zellmembran und Schließen spannungsgesteuerter Kalziumkanäle, was zu einer Verringerung des intrazellulären freien Kalziumspiegels führt .

Ein wichtiger vasoaktiver Faktor, der an der endothelabhängigen Entspannung beteiligt ist, ist Nr. In Gegenwart von Sauerstoff wird NO aus L-Arginin und NADPH in einer durch Stickoxidsynthase (NOS) katalysierten Reaktion synthetisiert. Bei diabetischen Gefäßen geht diese NO-abhängige vasodilatatorische Reaktion jedoch verloren . Dieser Mangel kann eher durch die Inaktivierung von NO aufgrund einer Zunahme freier Radikale als durch die verringerte Aktivität oder Expression von eNOS verursacht werden . Die Behandlung von HUVECs- und Rattenherzendothelzellen mit D-Glucose führt zu einer erhöhten Erzeugung reaktiver Sauerstoffintermediate (ROIs) . Darüber hinaus gibt es einen Anstieg der mitochondrialen ROS-Konzentrationen in koronaren Endothelzellen von diabetischen Ratten . Darüber hinaus kann die endothelabhängige Vasodilatation bei diabetischen Ratten durch Behandlung mit Antioxidantien wiederhergestellt werden , und die Behandlung von Aorten von STZ-induzierten diabetischen Ratten und Hamstern mit Superoxiddismutase (einem spezifischen Fänger von Superoxidanionen) verbessert die endothelabhängige Entspannung . Diese Beweise deuten auf eine Rolle von Antioxidantien bei der Verbesserung der Herzfunktion hin, indem sie endotheliale Dysfunktion bei Diabetes verhindern.Es wurden verschiedene Mechanismen vorgeschlagen, um zu erklären, wie ein Anstieg des oxidativen Stresses zu einer verringerten NO-Verfügbarkeit in diabetischen Endothelzellen führen kann, wie z. B. eine verringerte Bioverfügbarkeit von Tetrahydrobiopterin (BH4) (Oxidation von BH4) und eNOS-Entkopplung . NOX ist ein Enzym, das an der Signalübertragung von Endothelzellen beteiligt ist. Es katalysiert die Reduktion von Sauerstoff zu Superoxidanionen (O2−) unter Verwendung von NADPH als Elektronendonor. Unter hohen glukose- und insulinresistenten Bedingungen ist die NOX-Aktivität und damit die Superoxidanionenproduktion erhöht . Superoxidanionen reagieren mit NO zu Peroxynitrit (ONOO−). Peroxinitrit bewirkt eine eNOS-Entkopplung, wie in Fig. 4. Peroxynitrit führt zur Oxidation von BH4, einem für die NOS-Aktivität notwendigen Cofaktor . Einige Hinweise deuten jedoch darauf hin, dass die Depletion von BH4 nicht die Hauptursache für endotheliale Dysfunktion in vivo in Zeiten von oxidativem Stress ist . Obwohl gezeigt wurde, dass eine BH4-Supplementierung eine wirksame Behandlung zur Unterdrückung der Superoxidanionenproduktion und zur Verbesserung der Vasodilatation im Endothel darstellt , wurden viele dieser Studien mit Konzentrationen von BH4 durchgeführt, die 100-mal höher sind als physiologische Konzentrationen. Daher wurden andere Mechanismen vorgeschlagen. Beispielsweise kann Peroxynitrit eine Oxidation des Zink-Thiolat-Zentrums von eNOS verursachen, was zu einer ENOS-Entkopplung führt .

Andere Mechanismen sind an der NO-induzierten endothelialen Dysfunktion bei Diabetes beteiligt. Ein endogener Inhibitor der NO-Synthase, asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA), wird bei Patienten mit Typ-2-Diabetes in erhöhten Konzentrationen gefunden . Eine hohe Glukose-induzierte Beeinträchtigung der Dimethylarginin-Dimethylaminohydrolase (DDAH) -Aktivität verursacht eine ADMA-Akkumulation und kann zu einer Verringerung der NO-Expression und einer endothelialen Vasodilatator-Dysfunktion bei Diabetes beitragen . Das Abschrecken von NO durch AGEs bei Diabetes spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von vasodilatatorischen Beeinträchtigungen .

Mito-oxidativer Stress und mitochondriale Dysfunktion bei Diabetes

Zahlreiche Hinweise deuten darauf hin, dass der Myokardstoffwechsel bei Diabetes verändert ist, was wahrscheinlich zur diabetischen Kardiomyopathie beiträgt. Die Mitochondrien sind das Zentrum des Stoffwechsels und werden daher wahrscheinlich durch einen gestörten Stoffwechsel im Zusammenhang mit Diabetes beeinflusst. Oxidativer Stress tritt auf, wenn ein Ungleichgewicht zwischen der Produktion von ROS, zu denen O2−, NO, das Hydroxylradikal, Wasserstoffperoxid und Peroxynitrit gehören, und der Fähigkeit der Zelle, reaktive Zwischenprodukte zu entgiften, besteht. Hyperglykämie vermittelt die Induktion von oxidativem Stress in der Pathogenese diabetischer Komplikationen, einschließlich diabetischer Kardiomyopathie . Zum Beispiel führt Hyperglykämie zu einem Anstieg des mitochondrialen ROS in diabetischen Endothelzellen, was oxidative DNA-Schäden verursacht. Diese Schädigung aktiviert den Weg der polyADP-Ribose-Polymerase (PARP-1), wie in Abb. 5, ein Weg, der an DNA-Verletzungen beteiligt ist. Seine Aktivierung stimuliert den Transfer von ADP-Ribose-Einheiten von NAD + zu Kernproteinen, was zur Erschöpfung von NAD + und ATP aus der Zelle führt. Die Hemmung von PARP-1 in Endothelzellen kann eine durch Diabetes verursachte endotheliale Dysfunktion verhindern . Die Aktivierung von PARP-1 führt auch zur Hemmung der Glyceraldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase (GAPDH) , wodurch sich glykolytische Zwischenprodukte ansammeln. Diese Zwischenprodukte werden in verschiedene Wege geleitet, einschließlich des Hexosamin-Biosynthesewegs, des Polyolweges und des Glykierungsweges, die alle in hyperglykämischen Endothelzellen erhöht sind .

Sphingosin-1-phosphat (S1P), das an S1P-Rezeptoren (S1PRs) bindet, reguliert auch eine Reihe von biologischen Aktivitäten in Endothelzellen. Es wurde kürzlich gezeigt, dass hohe Glukosespiegel die ROS-Erzeugung verstärken und NO in Endothelzellen deutlich reduzieren und dass dieser Effekt entweder durch Induktion von S1PR1 oder durch Reduktion von S1PR2 vollständig umgekehrt wird . Dieser Befund legt nahe, dass S1PR1 und S1PR2 eine entscheidende Rolle bei der endothelialen Dysfunktion spielen, die durch Hyperglykämie-induzierte ROS-Produktion verursacht wird.Darüber hinaus kann die Hyperglykämie-induzierte Überproduktion von mitochondrialem ROS (mtROS) in kultivierten Endothelzellen durch AMPK-Aktivierung gehemmt werden , die durch die Hochregulierung von MnSOD (einem mitochondrialen spezifischen Antioxidans) und UCP2 zu wirken scheint . Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Typ-2-Diabetes führten erhöhte mtROS-Spiegel im Endothel zu einer Erhöhung der AMPK-Aktivierung, was eine Rolle von AMPK beim Schutz vor oxidativem Stress unterstützt . Die Hochregulierung von AMPK im Endothel von diabetischen Mäusen kann auch eine endotheliale Dysfunktion verhindern . Daher kann AMPK ein neuartiges therapeutisches Ziel bei der Behandlung von Diabetes sein, indem es die Blutzuckerhomöostase, die Lipidprofile und den Blutdruck verbessert . Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die ROS-Hemmung positive Auswirkungen auf die Prävention der diabetischen Kardiomyopathie haben kann.

Es gibt auch ein Ungleichgewicht zwischen mitochondrialer Spaltung und Fusion in diabetischen Endothelzellen, was mit erhöhtem oxidativem Stress zusammenhängen kann. Mitochondriale Spaltung ist definiert als die Teilung eines Mitochondriums in zwei separate Mitochondrien, was zur Beseitigung von beschädigten und dysfunktionalen Mitochondrien führt. Mitochondriale Fusion ist die Verschmelzung von zwei oder mehr Mitochondrien zu einem Mitochondrium, was die Bildung eines dynamischen Netzwerks ermöglicht, das auf metabolische Veränderungen reagieren kann. Dieses Gleichgewicht hält die normale Mitochondrienfunktion aufrecht . Ein Ungleichgewicht zwischen mitochondrialer Spaltung und Fusion kann zur Entwicklung einer endothelialen Dysfunktion bei Diabetes beitragen . Die Exposition von Endothelzellen gegenüber Hyperglykämie führt zu einer Zunahme der mitochondrialen Spaltung, die durch Verringerung der Superoxidanionenkonzentrationen verbessert werden kann . Diese Spaltung kann durch eine Zunahme der Expression von Dynamin-related Protein 1 (DRP1), einem Aktivator der mitochondrialen Spaltung, oder eine Abnahme der Optikusatrophie 1 (OPA1), einem Aktivator der mitochondrialen Fusion, verursacht werden . Somit stellt die mitochondriale Dysfunktion in Endothelzellen einen entscheidenden Schritt in der Entwicklung der endothelialen Dysfunktion dar.

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