Derzeit ist die nichtischämische dilatative Kardiomyopathie (NICM) die häufigste Ursache für fortgeschrittene Herzinsuffizienz und macht>50% aller Herztransplantationsverfahren aus. Wir schlagen vor, dass Patienten mit NICM im Vergleich zu Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz (IHF) ein günstigeres klinisches Ansprechen auf die Zelltherapie zeigen, was einen potenziellen neuartigen vielversprechenden Behandlungsansatz für diese Patientenpopulation bietet.

Chronische Herzinsuffizienz ist eines der wichtigsten Gesundheitsprobleme weltweit. Obwohl sich das Überleben nach der Diagnose einer Herzinsuffizienz verbessert hat, bleibt die Gesamtmortalität hoch.1 In den letzten Jahren wurden mehrere neuartige Ansätze zur Behandlung von Herzinsuffizienz in klinischen Studien getestet, wobei die Zelltherapie eine der vielversprechendsten Behandlungsmodalitäten darstellt.

Die meisten klinischen Studien zur Zelltherapie bei chronischer Herzinsuffizienz konzentrierten sich auf Patienten mit IHF. In dieser Kohorte zeigten frühe Studien klinische Vorteile und eine Verbesserung der linksventrikulären Funktion nach Zelltherapie; Nachfolgende größere Studien konnten diese Ergebnisse jedoch nicht bestätigen. Darüber hinaus ergab eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse von 38 randomisierten kontrollierten Studien bei IHF nur Evidenz von geringer Qualität, dass die Behandlung mit aus dem Knochenmark stammenden Zellen die Mortalität senkt und die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) verbessert.2 Obwohl die Gründe für die inkonsistenten Ergebnisse schlecht definiert sind, könnten sie teilweise durch die Tatsache erklärt werden, dass die Zelltherapie trotz der möglichen positiven Auswirkungen auf das Myokard das Fortschreiten der Atherosklerose nicht beeinflusst, was die klinische Wirksamkeit dieses Ansatzes bei Patienten mit IHF einschränken kann.

In den letzten zehn Jahren hat sich NICM zur Hauptursache für fortgeschrittene Herzinsuffizienz entwickelt und macht >50% aller Herztransplantationen aus.1 Diese Trends deuten darauf hin, dass Patienten mit NICM die größte Subpopulation von Patienten mit Herzinsuffizienz darstellen können, die einen besonderen Bedarf an alternativen Behandlungsmodalitäten, einschließlich Zelltherapie, haben. Es wird angenommen, dass das Fortschreiten der Krankheit bei NICM auf die Wechselwirkungen zwischen spezifischen sarkomeren und zytoskelettalen Proteinen zurückzuführen ist. Neben Veränderungen der Myozyten zeigen Patienten mit NICM auch eine defekte Vaskularisation und eine beeinträchtigte Vaskulogenese und Angiogenese.3 Im Vergleich zu Patienten mit IHF weisen Patienten mit NICM jedoch eine signifikant geringere Myokardnarbenbildung mit geringerer transmuraler Beteiligung auf.4 Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass der zugrunde liegende Krankheitsprozess bei Patienten mit NICM reversibel sein kann, wobei ≈25% der Patienten mit NICM mit kürzlich aufgetretener Herzinsuffizienz einen relativ gutartigen Verlauf mit spontaner Wiederherstellung der linksventrikulären Funktion aufweisen.5 Darüber hinaus sind bei NICM die epikardialen Herzkranzgefäße normal, und das einzige Ziel für die Zelltherapie ist die Myokarddysfunktion, die einen wichtigen zugrunde liegenden Mechanismus für die Unterschiede im klinischen Ansprechen auf die Zelltherapie bei Patienten mit IHF und NICM darstellen könnte.

Bisher waren klinische Studien, die die Auswirkungen der Zelltherapie bei NICM untersuchten, relativ rar. Im Gegensatz zu den Studien bei Patienten mit IHF waren die Ergebnisse dieser Studien jedoch durchweg positiv, unabhängig von der Wahl der Studienendpunkte, der Zelltypen und der Art der Zellabgabe (Tabelle).

Eine der ersten Studien war die TOPCARE-DCM-Studie (Transplantation von Vorläuferzellen und Verbesserung der funktionellen Regeneration bei Patienten mit nichtischämischer dilatativer Kardiomyopathie)6, in der bei 33 Patienten mit NICM eine intrakoronare Infusion von aus dem Knochenmark stammenden Zellen durchgeführt wurde. Nach 3 Monaten gab es eine Verbesserung der regionalen Wandbewegung des Zielgebiets, begleitet von einem Anstieg der LVEF. In Übereinstimmung mit diesen Befunden nahmen die NT-proBNP-Serumspiegel (N-terminales natriuretisches Peptid vom Pro-B-Typ) innerhalb des ersten Jahres nach der Therapie signifikant ab. Die ABCD-Studie (Autologe Knochenmarkszellen bei dilatativer Kardiomyopathie)7 umfasste 85 Patienten mit NICM, die randomisiert entweder in einen Behandlungsarm, der nicht ausgewählte Knochenmarkzellen über den Koronarsinus erhielt, oder in einen Kontrollarm, der mit einer medizinischen Therapie behandelt wurde, aufgenommen wurden. Während der mittleren Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten zeigte sich eine signifikante Verbesserung der LVEF im Behandlungsarm mit einer gleichzeitigen Verringerung des endsystolischen Volumens. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer Studie mit NICM8 im Endstadium gefunden, in der 22 Patienten nach dem Zufallsprinzip entweder G-CSF (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor) oder G-CSF-Stimulation mit anschließender intrakoronarer Infusion von aus dem Knochenmark stammenden Zellen erhielten. 1 Monat nach der Therapie zeigten Patienten, die Stammzelleninfusionen erhielten, Verbesserungen der LVEF, des maximalen Sauerstoffverbrauchs, der Funktionsklasse der New York Heart Association und der Lebensqualität.Basierend auf den ermutigenden Ergebnissen der Pilotstudien hat unsere Gruppe die erste prospektive, randomisierte, offene Studie durchgeführt, die Langzeiteffekte der Zelltherapie bei Patienten mit NICM untersucht.9 Wir schlossen 110 Patienten ein, die zufällig in die Stammzellgruppe (n = 55) oder Kontrollgruppe (n = 55) eingeteilt wurden. In der Stammzellgruppe wurden periphere Blut-CD34 + -Zellen durch G-CSF mobilisiert, über Apherese gesammelt und in die Koronararterie injiziert, die die Ziel-Myokardsegmente versorgt. Nach 5 Jahren war die Stammzelltherapie mit einer Zunahme der LVEF, einer Zunahme der 6-minütigen Gehstrecke und einer Abnahme der NT-proBNP verbunden. Da in dieser Studie das Ansprechen auf die intrakoronare CD34 + -Zelltherapie vom Grad der myokardialen Zellretention abhängig war, führten wir eine Folgestudie durch, in der untersucht wurde, ob eine Verbesserung der Zellretentionsraten durch transendokardiale Injektion zu einer überlegenen klinischen Verbesserung führt.10 von 40 Patienten mit NICM, 20 wurden randomisiert, um eine intrakoronare Injektion zu erhalten, und 20 erhielten eine transendokardiale CD34 + -Zelltherapie. Nach 6 Monaten verbesserte sich die LVEF in beiden Gruppen; Die Verbesserung war jedoch in der transendokardialen Gruppe ausgeprägter. Das gleiche Muster wurde für die 6-Minuten-Gehtestentfernung und NT-proBNP beobachtet.

In einer neueren, randomisierten, placebokontrollierten Studie mit einer Kombination aus G-CSF und intrakoronarer Zelltherapie, an der 60 Patienten mit NICM (REGENERATE-DCM )11 teilnahmen, fanden sie 3 Monate nach der Zelltherapie eine signifikante Verbesserung der Herzfunktion, der Symptome und der biochemischen Parameter. Schließlich wurde in einer POSEIDON-DCM-Studie (Percutaneous Stem Cell Injection Delivery Effects on Neomyogenesis in Dilatative Cardiomyopathy)12 Die Autoren führten einen randomisierten Vergleich von autologen mit allogenen Knochenmark-abgeleiteten Mesenchymzellen bei 37 Patienten mit NICM durch. Die LVEF nahm in beiden Gruppen zu, wobei die Verbesserung bei der allogenen Zelltherapie ausgeprägter war. Das gleiche galt für Veränderungen der Belastbarkeit und Lebensqualität, was darauf hindeutet, dass die allogene Zelltherapie eine neuartige Möglichkeit bieten könnte, die Wirksamkeit der Zelltherapie bei NICM zu verbessern.

Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Studien, dass im Vergleich zu Patienten mit IHF der Grad der Behandlungswirkung mit Zelltherapie bei NICM ausgeprägter ist und länger anhalten kann. Im Gegensatz zu dieser Hypothese zeigten die Ergebnisse der Ixmyelocel-T-Studie eine signifikante Verbesserung 12 Monate nach der Zelltherapie bei Patienten mit IHF, jedoch nicht mit NICM.13 Obwohl sie im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht signifikant waren, zeigten Patienten mit NICM eine absolute Abnahme der New York Heart Association-Klasse und eine Zunahme der Trainingskapazität nach Zelltherapie, die mit den Veränderungen bei Patienten mit IHF vergleichbar war. Dies führte die Autoren zu dem Schluss, dass das Potenzial zur Beurteilung der Vorteile von ixmyelocel-T in der NICM-Gruppe aufgrund der signifikanten Verbesserungen in der Kontrollgruppe begrenzt sein könnte.Obwohl diese Ergebnisse weniger umfangreich sind als die Daten in IHF, deuten sie darauf hin, dass die Zelltherapie eine potenziell vorteilhafte Behandlungsmodalität bei NICM darstellen könnte und dass sich zukünftige, größere Studien auf diesem Gebiet mehr auf diese Subpopulation von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz konzentrieren sollten. Interessanterweise haben neuere Studien an NICM auch gezeigt, dass die Zelltherapie die diastolischen Eigenschaften beeinflussen kann14 und zu einer verbesserten rechtsventrikulären Funktion führen.15 Zusammengenommen legen diese Daten nahe, dass ein Behandlungseffekt der Zelltherapie bei NICM über die alleinige Änderung der LVEF hinausgehen kann, die wiederholt als gültiger Endpunkt in Stammzellstudien in Frage gestellt wurde. Um die Auswirkungen der Zelltherapie bei NICM besser zu verstehen, sollten daher in Zukunft mehrere kombinierte Endpunkte analysiert werden.Trotz der Herausforderungen scheint die Zelltherapie eine vielversprechende Behandlungsstrategie für eine wachsende Population von Patienten mit NICM zu bieten, die derzeit mit relativ begrenzten therapeutischen Möglichkeiten konfrontiert sind. Die Ergebnisse laufender und zukünftiger klinischer Studien werden mehr Einblicke in die Mechanismen des Fortschreitens der Krankheit geben und besser definieren, ob die Auswirkungen der Zelltherapie bei NICM durch die Verwendung wirksamerer Stammzelltypen oder sich wiederholender Dosierungsstrategien weiter verstärkt werden können oder nicht.

Fußnoten