Resumen

El ácido alfa-linolénico (ALA) es un ácido graso poliinsaturado omega-3 esencial de origen vegetal que debe obtenerse a través de la dieta. Esto podría explicar en parte por qué la grave deficiencia en la ingesta de omega-3 señalada por numerosos estudios epidemiológicos puede aumentar la vulnerabilidad del cerebro, lo que representa un factor de riesgo importante en el desarrollo y/o deterioro de ciertas enfermedades cardiovasculares y neuropatológicas. El papel del ALA en los trastornos neurológicos sigue sin estar claro, especialmente en el accidente cerebrovascular, que es una de las principales causas de muerte. Nosotros y otros hemos identificado ALA como un nutracéutico potencial para proteger el cerebro de un accidente cerebrovascular, caracterizado por sus efectos pleiotrópicos en la neuroprotección, la vasodilatación de las arterias cerebrales y la neuroplasticidad. Esta revisión destaca cómo la administración crónica de ALA protege contra los modelos de lesión hipóxico-isquémica de roedores y ejerce una actividad antidepresiva, efectos que probablemente involucran múltiples mecanismos en el cerebro y pueden aplicarse en la prevención de accidentes cerebrovasculares. Un efecto importante puede ser a través de un aumento en el factor neurotrófico derivado del cerebro maduro (BDNF), una proteína ampliamente expresada en el cerebro que desempeña un papel crítico en el mantenimiento neuronal, el aprendizaje y la memoria. Comprender el papel preciso del ALA en los trastornos neurológicos proporcionará la base para el desarrollo de nuevas terapias para pacientes y familias que podrían ser devastados por estos trastornos.

1. Introducción

Los enfoques dietéticos para la prevención y rehabilitación de accidentes cerebrovasculares son prometedores para mejorar los resultados en individuos en riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular y en aquellos que han tenido un accidente cerebrovascular . Aunque hay abundante literatura que relaciona la reducción del riesgo de accidente cerebrovascular con ciertos elementos de la dieta y el aumento del riesgo de accidente cerebrovascular con otros componentes de la dieta, hay una escasez de datos de ensayos clínicos para dirigir al público y a los médicos en esta importante área de necesidad clínica. Los compuestos con efectos pleiotrópicos dirigidos a reducir el tamaño del infarto por uno o más mecanismos y mejorar el resultado serían ventajosos para reducir los efectos devastadores del accidente cerebrovascular en los pacientes y sus familias . Un compuesto que ha demostrado ejercer propiedades neuroprotectoras, antiinflamatorias y antidepresivas es el ácido α-linolénico (ALA), un ácido graso poliinsaturado omega-3 esencial de 18 carbonos (PUFA) (Figura 1). En esta revisión, analizamos los efectos beneficiosos del ácido α-linolénico y los datos clínicamente relevantes para sugerir que la exploración adicional de este componente dietético podría ser útil en la prevención y recuperación de accidentes cerebrovasculares.

Figura 1.

la Estructura de la alfa-linolénico. el ácido α-linolénico es un ácido graso poliinsaturado de 18 carbonos que es esencial para la salud normal. Debido a que los seres humanos no poseen las enzimas para sintetizar el compuesto, debe obtenerse de fuentes dietéticas.

Los ácidos grasos Omega-3 son necesarios para una salud normal, especialmente para el desarrollo y la función del cerebro . Trabajos previos han demostrado que una dieta rica en mariscos se asoció con bajas tasas de enfermedades coronarias y trastornos autoinmunes en esquimales de Groenlandia, que generalmente se ha atribuido a la ingesta de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico . Un cambio en la dieta durante el último siglo hacia un mayor contenido total de grasas y grasas saturadas y un estilo de vida sedentario se ha asociado con un aumento en la incidencia de trastornos crónicos como hipertensión, diabetes y aterosclerosis, todos los cuales son factores de riesgo de accidente cerebrovascular o marcadores de riesgo. Además, los ácidos grasos omega – 6 se consumen a un nivel más alto en comparación con los ácidos grasos omega-3 en una dieta occidental estándar y se han implicado en la aterogénesis coronaria . La distinción entre los dos tipos de AGPI se subraya por el hecho de que una mayor proporción de ácidos grasos omega-6 (ácido linoleico) a ácidos grasos omega-3 (ácido alfa-linolénico) aumenta la agregación plaquetaria , es protrombótica y aumenta la vasoconstricción . Estos efectos se deben presumiblemente, al menos en parte, a ser componentes integrales de la membrana celular . Un gran número de pruebas procedentes de investigaciones experimentales, clínicas y epidemiológicas indican la función cardioprotectora de los ácidos grasos omega-3 de cadena larga EPA y DHA derivados principalmente de pescados grasos. Si bien las investigaciones prospectivas de cohortes observacionales indicaron que el consumo de pescado graso dos o más veces a la semana reduce significativamente el riesgo de muerte cardiovascular , los hallazgos de los ensayos clínicos aleatorizados que examinaron los efectos de la suplementación con aceite de pescado en la morbilidad y mortalidad por enfermedades cardiovasculares en entornos de prevención secundaria fueron inconsistentes. Catorce ensayos clínicos aleatorizados fueron evaluados por Messori et al. y Kwak et al. . Estos dos grupos adoptaron métodos estadísticos diferentes, pero ninguno encontró un beneficio asociado con los suplementos de ácidos grasos omega-3 frente al placebo . Sin embargo, es importante destacar que los 14 ensayos clínicos aleatorizados notificados hasta ahora han sido estudios pequeños y a corto plazo que no se diseñaron específicamente para evaluar los puntos finales de ECV y, cabe destacar, los 2 grandes ensayos abiertos que informan un beneficio con la suplementación con omega-3 se excluyeron de su análisis. A la espera de resultados más definitivos que incluyan una dosis estandarizada y una formulación que maximice la biodisponibilidad, la Asociación Americana del Corazón ha publicado pautas dietéticas que recomiendan la ingesta de pescado graso dos veces por semana, subrayando la opinión de que una dieta cardioprotectora debe ser rica en ácidos grasos omega-3 . Existe una amplia bibliografía sobre los efectos del EPA y el DHA en las enfermedades cardiovasculares en comparación con el ácido α-linolénico, el precursor del EPA y el DHA (véase y sus referencias).

2. Enfermedad Cardiovascular (ECV) y ácido α-Linolénico

En ausencia de pruebas definitivas, varias fuentes implican, en lugar de afirmar directamente, que la alta proporción de omega-6/omega-3 que constituye la dieta típica occidental puede promover la patogénesis de muchas enfermedades, incluidas las enfermedades cardiovasculares, el cáncer, las enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Por lo tanto, existe la creencia generalizada de que es importante restablecer el equilibrio omega-6/omega-3 a una relación de 5 : 1, pero esta «teoría de la relación» sigue siendo controvertida. De hecho, un alto consumo de omega-6 puede no ser característico de muchos países occidentales y centrarse en el riesgo de relación omega-6/omega-3 desvía la atención de simplemente aumentar la ingesta absoluta de ácidos grasos omega-3, que por sí solo ha demostrado tener efectos beneficiosos, especialmente en la salud cardiovascular . Curiosamente, solo se promovió la ingesta diaria de EPA y DHA, mientras que el cambio absoluto y relativo de omega-6/omega-3 en los alimentos entre el paleolítico tardío y la actual dieta occidental de los Estados Unidos parece mediado principalmente por el pronunciado cambio en el ácido linolénico (LA): proporción de ácido α-linolénico (ALA) de la dieta . Esto señala que la importancia del ALA como un componente particularmente bioactivo de la fuente de alimentos vegetales se ha subestimado, especialmente porque los seres humanos, como todos los mamíferos, no pueden sintetizar ácido α-linolénico (por ejemplo, no poseemos las enzimas para la síntesis de novo. Por lo tanto, el ALA debe obtenerse de la dieta y las excelentes fuentes de ALA incluyen colza y nueces . De hecho, el interés por los omega-3 en las ECV se ha centrado principalmente en el EPA y el DHA en lugar del ALA, porque la bioconversión de ALA a EPA y DHA es mínima y, por lo tanto, una dieta rica en ALA podría no cumplir con los requisitos de DHA (para revisión,). Dado que una amplia variedad de mecanismos de protección se atribuyeron directamente al DHA (para su revisión), la suplementación dietética con altos niveles de ALA se ha considerado de poco interés en comparación con la suplementación con EPA o DHA preformados. Esto podría haber sido un resultado desafortunado en vista de la creciente evidencia de que el ALA dietético también puede proteger contra las ECV.

En primer lugar, en algunos estudios con animales se ha demostrado que las dietas enriquecidas con ALA influyen en la concentración de lipoproteínas en el plasma. Esta capacidad de disminuir las lipoproteínas de baja densidad (LDL) puede ser importante, ya que el aumento de los niveles de LDL en el plasma está sorprendentemente correlacionado con el riesgo de desarrollar aterosclerosis y EC. Desafortunadamente, esta reducción plasmática de LDL no se ha encontrado en estudios en seres humanos, aunque el consumo de fuentes enriquecidas con ALA afectó el contenido de LDL en ALA, EPA y DHA que aumentó . En segundo lugar , el consumo de fuentes enriquecidas con ALA y de aceites de pescado ricos en EPA/DHA tiene propiedades antiarrítmicas similares, que se sabe que reducen el riesgo humano de infarto de miocardio y cardiopatía isquémica mortal. Sin embargo, la conclusión de estudios prospectivos de cohortes de que el ALA dietético es beneficioso contra las ECV ha sido cuestionada recientemente por un metaanálisis que concluye que el aumento de la ingesta de ALA solo puede producir una cardioprotección modesta . Además de la modificación de las corrientes de los canales iónicos inducida por la incorporación de estos ácidos grasos poliinsaturados en la bicapa fosfolípida de la membrana de los cardiomiocitos, que podría explicar los efectos antiarrítmicos, los AGPI omega-3 son compuestos paradójicos antioxidantes y antiinflamatorios y, por lo tanto, podrían disminuir indirectamente la oxidación y la inflamación asociadas a las ECV . Una dieta rica en ALA reduce las citocinas proinflamatorias, lo que a su vez está relacionado con la proporción omega-6/omega-3 (es decir, una proporción más baja reduce los mediadores proinflamatorios ; se considera que la inflamación juega un papel importante en la aterosclerosis, un factor de riesgo importante para enfermedades cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares ). En un estudio reciente, de Goede y sus colegas han examinado la incidencia a 10 años de EC y accidente cerebrovascular en relación con la ingesta de ALA en una cohorte de población holandesa de más de 20,000 adultos. Si bien no se observó ninguna asociación entre la ingesta de ALA y la enfermedad coronaria incidente, su estudio reveló que la ingesta de ALA redujo el riesgo de accidente cerebrovascular. En comparación con una población esquimal donde la proporción de omega-6/omega-3 es de 1, la proporción de una dieta occidental típica es de 10/1–25/1 . Por lo tanto, aumentar la ingesta de ALA puede ser beneficioso para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular.

3. Accidente cerebrovascular y ácido α-Linolénico

Una dieta occidental típica tiene una deficiencia severa de ácidos grasos omega-3 y esto puede aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular . Durante un accidente cerebrovascular isquémico, la excitotoxicidad del glutamato a través de la sobreactivación de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) es el principal mecanismo de muerte celular neuronal dentro del núcleo y el área isquémica circundante llamada penumbra. La necrosis neuronal provocada por la excitotoxicidad del glutamato se produce en cuestión de minutos a horas después de la isquemia cerebral. Esto crea una ventana de tiempo de intervención extremadamente reducida para la administración de terapias dirigidas a inhibir las vías de muerte celular mediadas por glutamato . Esta limitación de tiempo de la neuroprotección aguda probablemente será difícil de lograr en la práctica clínica, llamando la atención sobre la importancia de la prevención. La visión común de la prevención de los factores de riesgo es reducir la ocurrencia de accidentes cerebrovasculares. Sin embargo, un concepto emergente en el campo es que los factores nutricionales pueden ejercer un papel protector contra el daño inducido por accidentes cerebrovasculares, un campo de estudio de importancia potencial pero aún mal abordado (véase ).

Existe mucha evidencia de que el ALA es un potente agente neuroprotector contra la isquemia focal y global en modelos animales . Este mismo mecanismo parece ser la base de los hallazgos clínicos, en los que, en hombres adultos, los niveles séricos de ALA se asociaron de forma independiente con una reducción del 37% en el riesgo de ictus . Además, cuanto mayor es la ingesta de ácido α-linolénico, menor es la prevalencia de placa carotídea , y se reportaron resultados similares en ratones . El ALA activa un canal de potasio rectificador de fondo neuronal que conduce a la hiperpolarización de la membrana, lo que a su vez aumenta el bloque de magnesio del canal de calcio asociado con los receptores NMDA, que desempeñan un papel predominante en la mediación de la muerte celular excitotóxica mediada por glutamato . En este modelo de isquemia global en roedores, en el que la muerte neuronal piramidal del hipocampo se debe principalmente a la excitotoxicidad del glutamato, encontramos que el ALA ejercía un profundo efecto protector más pronunciado y reproducible que con el EPA y el DHA . Estudios adicionales en roedores revelaron un papel esencial del factor de transcripción, el factor nuclear kappaB, en la capacidad del ALA para proteger a las neuronas contra la isquemia e inducir tolerancia , un fenómeno en el que las neuronas se vuelven resistentes a un entorno estresante como la isquemia . Se demostró que ALA aumenta los niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), una proteína ampliamente distribuida que en el cerebro lleva a cabo diversas funciones, incluido el mantenimiento neuronal, el aprendizaje y la memoria, la supervivencia neuronal y la neurogénesis . Otras proteínas, como la HSP70 , una proteína de choque térmico, que actúa como acompañante de proteínas, también tienen funciones en la regulación de la muerte celular programada (es decir, la apoptosis) . Aunque se conocen algunas características, los mecanismos precisos por los que el ácido α-linolénico ejerce sus propiedades pleiotrópicas en el cerebro aún no están claros. Los ácidos grasos Omega-3 actúan a través de múltiples mecanismos, como la alteración de la fluidez de la membrana plasmática, balsas lipídicas y mecanismos de transducción de señales, además de efectos sobre la expresión génica . La delimitación de los mecanismos mediados por ALA puede aumentar el número de dianas celulares y moleculares que conducen a una mayor eficacia terapéutica.

4. Ictus y Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF)

De las dianas genéticas conocidas de ALA, el BDNF se muestra prometedor como terapia para el ictus. En muchos estudios, se ha demostrado que el BDNF reduce el tamaño del infarto y mejora el resultado (véase y las referencias en él), mientras que el bloqueo del BDNF endógeno empeora la isquemia . La administración de BDNF por vía intravenosa, así como por vía intracerebroventricular, redujo el tamaño del infarto y mejoró el resultado en el modelo transitorio de oclusión de la arteria cerebral media del ictus . Sin embargo, en los seres humanos, los desafíos farmacocinéticos anticipados dificultan el desarrollo de BDNF como terapia para la clínica . Este problema, sin embargo, crea oportunidades para descubrir compuestos que aumentan la expresión endógena de BDNF en el cerebro. Para ello, el tratamiento crónico con ALA aumenta los niveles de ARNm y proteínas de BDNF en la corteza y el hipocampo (Figura 2), dos regiones cerebrales susceptibles a la isquemia, pero también implicadas en las respuestas de plasticidad. El ALA aumenta la neurogénesis, la sinaptogénesis y la función sináptica en el cerebro de los roedores . La capacidad de aumentar la neurogénesis en el cerebro es crítica porque se ha demostrado que las células madre neuronales mejoran la función neurológica en el accidente cerebrovascular . Las células madre neuronales pueden modular el entorno isquémico a través de la regulación ascendente de factores neurotróficos que promueven la supervivencia, como el BDNF, y/o restaurando la función de los neurotransmisores mediante la integración en redes existentes y la mejora de los circuitos de red. En conjunto, estos hallazgos indican que el ALA induce tolerancia y reduce el tamaño del infarto en modelos animales de ictus. También se demostró que el ALA ejerce actividad antidepresiva y aumenta los niveles de ARNm y proteínas de BDNF en el cerebro, lo que a su vez probablemente estimula la neurogénesis, la sinaptogénesis y la función sináptica. El beneficio entre la ingesta de ALA y la reducción del riesgo de ictus en humanos, la evidencia sustancial de que el ALA reduce el tamaño del infarto, mejora el resultado y la supervivencia en modelos animales y el hecho de que el ALA muestra un amplio margen de seguridad proporciona una sólida justificación para el estudio sistemático de la administración de ALA en ictus.

Figura 2

Interacción entre los receptores NMDA y los receptores TrkB mediada por el ALA-inducida por las balsas de lípidos en las membranas plasmáticas. Se supone que un aumento en el ALA nutracéutico aumenta notablemente la fluidez de la membrana, lo que conduce a la formación eficiente de balsas lipídicas en las membranas plasmáticas neuronales. Las balsas lipídicas son los dominios funcionales de la membrana plasmática y desempeñan un papel crucial en la regulación de la señalización transmembrana . Los receptores TrkB y algunos receptores NMDA son constituyentes de las balsas lipídicas y uno de los principales componentes no proteicos de las balsas lipídicas es el colesterol . La formación y/o eficiencia mejoradas de la señalización transmembrana se hipotetiza como resultado de una activación mejorada (fosforilación) de los receptores NMDA y TrkB a través de la unión del BDNF a su receptor afín, TrkB. La activación de los receptores NMDA resulta en una mayor afluencia de calcio y la activación de las vías de transducción de señales que conducen a la activación del factor nuclear kappa B (NF-kB) a través de la vía canónica (la fosforilación de I-kB conduce a su disociación del dímero (p65/p50) que luego se trasloca al núcleo donde se une a los sitios kB para regular la expresión génica), lo que a su vez aumenta los niveles de ARNm y proteínas de BDNF . La expresión de proteína BDNF intracelular mejorada conduciría a un aumento de la secreción, manteniendo así su disponibilidad para unirse a TrkB de manera autocrina, así como para estimular la neurogénesis, la sinaptogénesis y la función sináptica en sitios distantes (función paracrina).

5. Accidente cerebrovascular, Depresión, ALA y BDNF

La depresión post-accidente cerebrovascular es una ocurrencia común y puede afectar adversamente el resultado después del accidente cerebrovascular . Los accidentes cerebrovasculares y la depresión son enfermedades complejas y multifacéticas, pero ambos trastornos tienen sustratos patológicos comunes que podrían ser objeto de intervención terapéutica. Por ejemplo, hay cada vez más evidencia de que la neuroplasticidad juega un papel crucial en ambas patologías. En consecuencia, los compuestos que aumentan la neuroplasticidad en el cerebro podrían mejorar o prevenir un infarto y reducir las consecuencias posteriores, como la depresión post-insolación.

Un estudio longitudinal de 50,000 mujeres encontró que el aumento de la ingesta de ALA redujo los síntomas depresivos . Estudios anteriores mostraron resultados similares . En ratones normales, el tratamiento con ALA (administrado por vía intravenosa o en la dieta) ejerció un efecto antidepresivo. Este efecto se asoció con un aumento de la sinaptogénesis y un aumento de los niveles de ARNM de BDNF en el cerebro (Figura 3; ). La evidencia ha demostrado que los medicamentos antidepresivos mejoran la activación de los receptores TrkB, el receptor de alta afinidad que se une al BDNF y es un evento clave para ejercer las propiedades antidepresivas ; el BDNF ha sido implicado en la mediación de los efectos antidepresivos en el cerebro .

Figura 3

El tratamiento con ALA subcrónica In vivo aumenta los niveles maduros de BDNF en las neuronas de la corteza y el hipocampo, pero no en el cuerpo estriado. El aumento de BDNF en estas regiones cerebrales específicas es consistente con las propiedades bien conocidas para la eficiencia de los medicamentos antidepresivos y con el nivel de protección cerebral ofrecido por el tratamiento con ALA subcrónica. La expresión madura de BDNF se midió 10 días después del tratamiento subcrónico mediante Western blots en la corteza, el hipocampo () y el cuerpo estriado () de ratones inyectados con ALA o vehículo. El tratamiento subcrónico consistió en tres inyecciones intravenosas de 500 nmol/kg de ácido α-linolénico los días 1, 3 y 7.

6. Conclusión

Al igual que otros grupos, hemos demostrado el amplio potencial neuroprotector y neuroplásico de la inyección de omega-3 en modelos animales de afecciones neurodegenerativas, incluidas lesiones neurológicas agudas, como accidentes cerebrovasculares y lesiones de la médula espinal (para una revisión, véase . Además, se ha demostrado que la perfusión intravenosa de ácidos grasos omega-3, en forma de emulsión de aceite de pescado al 10% que complementa la nutrición parenteral, mejora los resultados relacionados con la insuficiencia orgánica . Aunque no se ha abordado el impacto de la suplementación intravenosa de ácidos grasos omega-3 en afecciones neurológicas humanas, es tentador especular que este enfoque puede ofrecer un beneficio significativo en afecciones isquémicas humanas. Con respecto al consumo de omega-3, una dosis máxima de 3 g/día de omega-3 de cadena larga cumple con el estado Generalmente Reconocido como Seguro en los Estados Unidos y la recomendación francesa de no exceder más de 15 veces la Ingesta Diaria Recomendada . Por lo tanto, creemos que, a la luz de los datos disponibles actualmente, las recomendaciones convencionales de omega-3 a una dosis de 1 g/día de ALA, o 0,750–1 g/día de EPA + DHA, pueden ofrecer un beneficio terapéutico en pacientes con riesgo de enfermedades cardiovasculares. También es de destacar que estas dosis no tienen efectos adversos. El consenso general sobre la importancia de comer para la salud puede convertirse en un compromiso particular para la prevención, la recuperación y la rehabilitación de un accidente cerebrovascular. Una alimentación saludable después de un accidente cerebrovascular puede ser importante para la recuperación, aunque se necesitan pruebas formales adicionales, ya que podría ser para mejorar los resultados y reducir la recurrencia. La elección de alimentos saludables puede ser un desafío, lo que subyace a la importancia de identificar productos naturales con beneficios para la salud, como el ALA, que es un ácido graso omega-3 natural no propietario contenido en los alimentos. El ALA tiene propiedades antiinflamatorias y otras propiedades beneficiosas potenciales y, según el peso de los datos disponibles, puede reducir el riesgo de accidente cerebrovascular, el tamaño y/o las consecuencias. Las fuentes de ácido α-linolénico incluyen, entre otras, la linaza, la colza y las nueces. El ALA es bien tolerado y se puede complementar en la dieta en una variedad de fuentes de alimentos, incluidos los muffins. Los beneficios potenciales del ALA están respaldados tanto por estudios en animales como por estudios epidemiológicos observacionales en humanos. Los ensayos clínicos de fase temprana que evalúan el ácido α-linolénico están justificados, y si estos indican un beneficio, se deben realizar estudios a mayor escala de este agente en la prevención de accidentes cerebrovasculares.

Conflicto de Intereses

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses con respecto a la publicación de este documento.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por la Subvención de la Agencia de Reducción de Amenazas de Defensa Nos. CBM.NEURO.01.10.US.012 y CBM.NEURO.01.10.US.019 y por el CNRS y St Hubert y la Subvención de la Fondation pour la Recherche Médicale no. DRM20101220421 para Nicolas Blondeau. Los autores agradecen al Dr. Catherine Heurteaux para muchas discusiones útiles y todos sus miembros del equipo y colaboradores pasados y presentes que han contribuido a los datos y la discusión en la revisión.