Debido a que la quimioterapia adyuvante solo ha producido una prolongación modesta de la supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón, los investigadores han recurrido a la evaluación de estrategias de tratamiento alternativas para esta población de pacientes. La inmunoterapia con Bacillus Calmette Guerin, Corynebacterium parvum y levamisol se evaluó en varios ensayos aleatorizados prospectivos y en ningún estudio se observó una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia general. El interferón se evaluó en tres ensayos de terapia adyuvante después de la respuesta a la quimioterapia para el cáncer de pulmón de células pequeñas. Se utilizaron diferentes preparaciones de interferón, pero ninguno de los ensayos mostró una prolongación significativa de la supervivencia. Los retinoides se evaluaron como tratamiento adyuvante después de la resección completa del CPCP en estadio. En un ensayo se observó una reducción de los segundos tumores primarios y, en particular, de los tumores relacionados con el tabaquismo en pacientes tratados con palmitato de retinilo. Un segundo ensayo con ácido retinoico 13-cis está en curso en América del Norte. En la última década, se han identificado varios inhibidores de la angiogénesis, y ahora están comenzando a evaluarse en el entorno clínico. El Grupo de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá y la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer iniciaron un estudio de marimastat adyuvante, un inhibidor de metaloproteinasa, para pacientes que respondieron a la quimioterapia de inducción para el cáncer de pulmón de células pequeñas. Este es el primer ensayo adyuvante con factor antiangiogénico que se inicia para cualquier tipo de tumor. Otros agentes en investigación que se están sometiendo actualmente a pruebas de fase I y Fase II incluyen anticuerpos monoclonales que pueden inhibir el crecimiento de las células tumorales al unirse a factores de crecimiento, o que pueden conjugarse con toxinas o agentes quimioterapéuticos que provocan la muerte de las células tumorales. En la última década, hemos sido testigos de una explosión en nuestro conocimiento y comprensión de la regulación del crecimiento celular normal y neoplásico a nivel molecular. En este momento, solo se especula sobre si la manipulación de genes anormales en células malignas será clínicamente posible y si el tratamiento de este tipo se puede aplicar en un entorno adyuvante.