Datos faltantes

El principio de Intención de tratar10 requiere que todos los sujetos aleatorizados, independientemente de la adhesión al protocolo, se analicen en el grupo de tratamiento al que se asignaron aleatoriamente. El enfoque predeterminado de la mayoría de los procedimientos estadísticos se conoce como análisis de casos completos, que implica la omisión de sujetos con datos faltantes en cualquiera de las variables específicamente nombradas en el análisis. Este enfoque no es coherente con el principio de la intención de tratar; para analizar todos los sujetos aleatorios, los datos que faltan deben imputarse o rellenarse de alguna manera. Esto no es lo mismo que crear datos; los procedimientos de imputación suponen que los datos observados (sobre características basales, asignación de tratamiento, resultados posteriores al tratamiento, por ejemplo) se pueden usar para predecir la respuesta faltante.

Los enfoques de imputación única [por ejemplo, la última Observación arrastrada (LOCF), el mejor y el peor de los casos) crean un conjunto de datos completo único. El LOCF se puede aplicar en estudios longitudinales; los últimos datos de resultados observados se arrastran para reemplazar los resultados faltantes. El LOCF no es apropiado para trastornos degenerativos en los que se espera que el estado de resultado disminuya constantemente con el tiempo. La imputación de LOCF puede ser más confiable en los extremos de la distribución de resultados. Un sujeto que ha fallecido a los 3 meses, por supuesto, lo seguirá siendo a los 6 meses, y un sujeto que ha logrado un GOSE de Buena Recuperación de 3 meses probablemente lo seguirá siendo a los 6 meses. Sin embargo, a mitad de la distribución, los 3 meses transcurridos entre las evaluaciones de los resultados pueden dejar un margen considerable de mejora en todos los estados de resultados. Alternativamente, los enfoques de mejor y peor caso imputan los resultados faltantes utilizando los mejores y peores resultados posibles, respectivamente. También es posible una combinación de estos factores, en la que se imputa el mejor resultado posible para los sujetos del grupo de control y el peor resultado posible para los sujetos del grupo de tratamiento, lo que da lugar a una estimación conservadora de la eficacia del tratamiento. Los enfoques de imputación única ignoran la incertidumbre asociada con el procedimiento de imputación, lo que resulta en valores P sesgados hacia abajo, i. e., que rechazará la hipótesis de ningún efecto de tratamiento con demasiada frecuencia.48

La inferencia resultante de procedimientos de imputación múltiple 49 refleja la incertidumbre del procedimiento y, por lo tanto, se prefiere a los procedimientos de imputación única. Bajo la imputación múltiple, la imputación se repite varias veces (a menudo entre 5 y 10 veces), y cada conjunto de datos completo se analiza de la manera habitual. Los resultados individuales se combinan estadísticamente, lo que resulta en una sola estimación del efecto del tratamiento y su error estándar y valor P correspondientes, para hacer inferencia.

La falta de datos es, en cierta medida, inevitable en cualquier ensayo clínico con seguimiento a largo plazo. Los sujetos pueden retirar su consentimiento por varias razones; los sujetos pueden mudarse fuera del estado, la transición entre proveedores de atención, etc., por lo que se pierde en el seguimiento (LTFU). Estos datos faltantes de resultados se pueden abordar a través de procedimientos de imputación como se describió anteriormente; sin embargo, demasiados datos faltantes pueden poner en peligro la validez de un ensayo clínico. Lo mejor es tanto preespecificar un plan para manejar los datos faltantes en el análisis como hacer grandes esfuerzos para evitar que se produzcan. Durante el desarrollo del protocolo, los investigadores deben considerar muy cuidadosamente la población de pacientes, el régimen de tratamiento y los requisitos de seguimiento, para identificar los elementos que podrían afectar la adherencia. El protocolo debe especificar claramente la diferencia entre la interrupción del tratamiento del estudio y la interrupción del estudio; se debe seguir a todos los sujetos aleatorizados hasta que se haya obtenido el resultado primario, independientemente de si se ha interrumpido el tratamiento del estudio, a menos que se haya retirado el consentimiento.48 Por lo general, el resultado primario de los ensayos de ITC se determina a los 6 meses después del juramento; muchas cosas pueden ocurrir entre el alta hospitalaria, que puede ocurrir tan pronto como unos pocos días después de la lesión, y la visita de 6 meses. El contacto frecuente, quizás mensual, con los sujetos, para mantener la información de contacto actualizada y como recordatorio de las visitas programadas, puede ayudar a minimizar la LTFU. La selección de la variable principal también puede ser un factor. El GOSE incluye la muerte como una categoría, lo que significa que la muerte no es una causa de la falta de datos sobre el resultado primario, ni lo es un funcionamiento neurológico tan deficiente como para no poder cooperar con las pruebas. Por supuesto, esto no es cierto para todos los puntos finales, como se explica en la sección Medidas de resultados. Un resultado como el GOSE, que se puede administrar por teléfono y puede ser contestado por un proxy si es necesario, podría resultar en menos datos de resultados faltantes que un resultado neuropsicológico, que requiere una visita clínica del sujeto. Uno podría considerar obtener el resultado por teléfono cuando se programa la visita o cuando se realiza una llamada de recordatorio; si el sujeto no aparece para la visita a la clínica, los datos del resultado estarían disponibles, y si el sujeto aparece, los datos podrían actualizarse para reflejar su estado actual. Las medidas simples para ayudar con los viajes podrían tener un impacto dramático en las tasas de seguimiento asociadas con las visitas a clínicas.

También deben anticiparse los datos faltantes debido a la retirada del consentimiento. Una vez más, el protocolo debe revisarse en busca de elementos que puedan afectar la disposición del paciente a continuar. Un sujeto puede cansarse de las visitas mensuales a la clínica, especialmente si el desenlace primario es a los 6 o 12 meses. Las imágenes de seguimiento invasivas o los análisis de sangre pueden afectar la disposición de un sujeto a continuar como sujeto del estudio. En situaciones de emergencia y bajo ciertas condiciones, se puede inscribir a un sujeto con Excepción del Consentimiento Informado sin el consentimiento del sujeto o de un representante legalmente autorizado; consulte el código de regulaciones de la FDA 21 CFR 50.2450 para obtener más detalles. Ensayos recientes de ITC con progesterona15 y eritropoyetina51 permitieron el reclutamiento de sujetos con excepción del Consentimiento Informado. Sin embargo, en caso de que el sujeto o representante rechace el consentimiento una vez que pueda hacerlo, se debe interrumpir el seguimiento posterior.

Al diseñar un ensayo, el tamaño de la muestra debe inflarse para tener en cuenta la velocidad de datos faltante prevista para evitar una baja potencia. Si se prevé excluir del análisis a los sujetos a los que faltan datos, entonces es suficiente un factor de inflación igual a la proporción prevista de sujetos a los que faltan datos. Sin embargo, ese mismo factor de inflación es insuficiente si el ensayo se analiza bajo el principio de Intención de Tratar. En su lugar, el factor de inflación debe tener en cuenta tanto la tasa de pérdida prevista como la dilución asociada del efecto del tratamiento.48

Las propiedades estadísticas del enfoque prescrito pueden variar de acuerdo con el mecanismo de pérdida. Si los datos faltantes no dependen de características observadas o no observadas, se denomina que el mecanismo falta Completamente al azar. Se considera que faltan datos al azar si los datos que faltan se refieren únicamente a características observadas y que faltan No al azar si los datos que faltan se refieren a características no observadas. La mayoría de las aplicaciones de software para la imputación múltiple asumen que Falta Completamente al Azar o que Falta al Azar.