En Advarra, a menudo recibimos preguntas sobre qué eventos deben notificarse exactamente a la IRB. Entendemos que los «eventos reportables» pueden ser complicados: algunos se abordan específicamente en las regulaciones; algunos se cubren en documentos de orientación regulatoria; y algunos se dejan para ser definidos por las políticas individuales de los IRB. En este blog, echaremos un vistazo a lo que dicen y no dicen las regulaciones sobre los requisitos de informes de IRB y cómo Advarra ha abordado algunas de las «áreas grises» indefinidas.

En 2009, la FDA publicó un documento de orientación sobre la notificación de eventos adversos a los IRB, que tiene por objeto «ayudar a la comunidad de investigación a interpretar los requisitos para presentar informes de problemas imprevistos, incluidos ciertos informes de eventos adversos» al IRB.

Para la investigación realizada bajo un IND, la guía establece:

• Los investigadores deben informar rápidamente «al patrocinador cualquier efecto adverso que pueda considerarse razonablemente causado por, o probablemente causado por, el medicamento. Si el efecto adverso es alarmante, el investigador deberá informar de inmediato del efecto adverso» (21 CFR 312.64).
• Se requiere específicamente que los patrocinadores notifiquen a todos los investigadores participantes (y a la FDA) en un informe de seguridad IND escrito de «cualquier experiencia adversa asociada con el uso del medicamento que sea a la vez grave e inesperada» y «cualquier hallazgo de pruebas en animales de laboratorio que sugiera un riesgo significativo para seres humanos» (21 CFR 312.32,).
  • Y, de manera más general, los patrocinadores deben «mantener a cada investigador participante informado de las nuevas observaciones descubiertas o informadas al patrocinador sobre el medicamento, en particular con respecto a los efectos adversos y el uso seguro» (21 CFR 312.55).
• Los investigadores deben informar de inmediato «al IRB all todos los problemas imprevistos que impliquen riesgos para seres humanos u otros», incluidos los eventos adversos que deben considerarse problemas imprevistos (21 CFR 56.108, 21 CFR 312.53 y 21 CFR 312.66).

Entonces, ¿qué significa esto en la práctica?

• Los investigadores informan al patrocinador: Cualquier evento adverso que se determine que es causado por (o probablemente causado por) el medicamento.
• Los patrocinadores informan a los investigadores y a la FDA: Cualquier evento adverso asociado con el medicamento del estudio que sea grave e inesperado, así como cualquier hallazgo de investigación con animales que sugiera un riesgo significativo para los seres humanos.Los patrocinadores de
  • también deben mantener informados a los investigadores de cualquier observación nueva con respecto al medicamento, especialmente los eventos adversos y las preocupaciones de uso seguro.
• Los investigadores informan al IRB: Todos los problemas imprevistos que impliquen riesgos para seres humanos u otros, incluidos los acontecimientos adversos que sean problemas imprevistos.

El desafío: determinar qué eventos adversos deben considerarse problemas imprevistos que justifiquen la presentación al IRB. Aparte de unos pocos acontecimientos adversos graves y poco frecuentes, que por lo general se consideran estrechamente relacionados con la exposición al fármaco (por ejemplo, síndrome de Stevens-Johnson, lesión hepática, anafilaxia), los informes de acontecimientos adversos únicos o aislados no suelen cumplir los criterios de un PAU.

La FDA establece en su guía Los Requisitos de Informes de Seguridad para los Estudios INDs y BA/BE que «la FDA cree que el patrocinador está mejor posicionado que el investigador individual para evaluar la seguridad general del medicamento en investigación porque el patrocinador tiene acceso a informes de eventos adversos graves de múltiples sitios de estudio y múltiples estudios y es capaz de agregar y analizar estos informes. Además, el patrocinador está más familiarizado con el mecanismo de acción del medicamento, los efectos de clase y otra información. Por estas razones, los investigadores deben reportar inmediatamente cualquier evento adverso grave al patrocinador, ya sea que el investigador considere que el evento está relacionado con el medicamento o no (21 CFR 312.64).»

¿Qué Es un Problema Imprevisto Que Implica Riesgos para Seres Humanos u Otros (PAU)?

Un problema imprevisto o PAU, que solo se define en las directrices de la FDA, es:

• Inesperado (en términos de naturaleza, gravedad o frecuencia) dada la información proporcionada en documentos relacionados con la investigación y las características de la población objeto de estudio;
• Relacionado o posiblemente relacionado con la participación en la investigación; y
• Sugiere que la investigación coloca a los sujetos u otros en un mayor riesgo de daño de lo que se conocía o reconocía previamente.

Esto significa que un SAE que se espera, como se identifica en la documentación del estudio, pero que ocurre con mayor frecuencia o gravedad, según lo determinado por la evaluación del patrocinador, debe ser reportado al IRB como un problema imprevisto. Sin embargo, las SAE que se haya determinado que no están relacionadas con el estudio, o que están directamente relacionadas con la enfermedad de la población en cuestión, no deben someterse al IRB. Y en el caso de las SAE en las que aún no se ha determinado la relación y se requiere un análisis más detallado, la presentación al IRB solo debe realizarse una vez que se haya determinado que la SAE estaba relacionada con el artículo de prueba.

Según la FDA, » es importante tener en cuenta que algunos eventos que no cumplirían con los criterios para informar en un informe de seguridad del IND se considerarían problemas imprevistos que involucran riesgos para seres humanos (p. ej., consentimiento informado o cuestiones de privacidad, ciertos eventos adversos que no podrían ser causados por el medicamento en investigación, como eventos que ocurren antes de la administración del artículo de prueba como resultado de un período de lavado o debido a un procedimiento de detección).»

Las SAE que se producen en otros lugares y se proporcionan a cada investigador (como informes de seguridad del IND o sospechas de reacciones adversas graves inesperadas ) solo deben enviarse al IRB después de que el patrocinador haya evaluado que el evento o eventos cumplen de hecho los criterios de un problema imprevisto. Para los estudios en varios sitios, el patrocinador generalmente reportará un problema imprevisto en nombre de todos los sitios.

Es importante tener en cuenta que los problemas imprevistos tendrán implicaciones para la realización del estudio, como una actualización del protocolo (por ejemplo, monitoreo de seguridad adicional, actualizaciones de los criterios de inclusión/exclusión, etc.).), cambios en el ICF y / o en el folleto del investigador, etc.

El IRB debe ser notificado de un UAP de inmediato, pero no más tarde de 2 semanas o 10 días hábiles a partir del momento de la identificación.

En Advarra, cuando se envíen SAEs o informes de seguridad que no cumplan con los criterios de UAP al IRB, la parte que los envía recibirá únicamente acuse de recibo. El artículo no será revisado por el IRB. Cuando estos artículos son enviados por un patrocinador o CRO, el proceso predeterminado de Advarra es generar un acuse de recibo a todos los sitios abiertos, aunque los patrocinadores/CRO pueden optar por no participar en este proceso.