HipocampoedItar

LTD afecta a las sinapsis del hipocampo entre los colaterales de Schaffer y las células piramidales de CA1. LTD en la sinapsis de CA1 colateral de Schaffer depende del momento y la frecuencia de la afluencia de calcio. LTD ocurre en estas sinapsis cuando los colaterales de Schaffer se estimulan repetitivamente durante períodos de tiempo prolongados (10-15 minutos) a una frecuencia baja (aproximadamente 1 Hz). Los potenciales postsinápticos excitatorios deprimidos (EPSP) resultan de este patrón de estimulación particular. La magnitud de la señal de calcio en la célula postsináptica determina en gran medida si se produce LTD o LTP; LTD es provocada por aumentos pequeños y lentos en los niveles de calcio postsináptico. Cuando la entrada de Ca2 + está por debajo del umbral, conduce a LTD. El nivel de umbral en el área CA1 se encuentra en una escala móvil que depende de la historia de la sinapsis. Si la sinapsis ya ha estado sujeta a LTP, el umbral se eleva, aumentando la probabilidad de que un flujo de calcio produzca LTD. De esta manera, un sistema de «retroalimentación negativa» mantiene la plasticidad sináptica. La activación de los receptores de glutamato de tipo NMDA, que pertenecen a una clase de receptores ionotrópicos de glutamato (iGluRs), es necesaria para la entrada de calcio en la célula postsináptica CA1. El cambio de voltaje proporciona un control gradual de Ca2 + postsináptico mediante la regulación de la afluencia de Ca2+ dependiente de NMDAR, que es responsable de iniciar LTD.

Mientras que la LTP se debe en parte a la activación de las proteínas quinasas, que posteriormente fosforilan las proteínas diana, la LTD surge de la activación de las fosfatasas dependientes del calcio que desfosforilan las proteínas diana. La activación selectiva de estas fosfatasas por la variación de los niveles de calcio podría ser responsable de los diferentes efectos del calcio observados durante la LTD. La activación de las fosfatasas postsinápticas causa la internalización de los receptores AMPA sinápticos (también un tipo de Iglures) en la célula postsináptica por mecanismos de endocitosis recubiertos de clatrina, reduciendo así la sensibilidad al glutamato liberado por los terminales colaterales de Schaffer.

Un modelo para los mecanismos de depotentiation y novo LTD.

CerebeloedItar

LTD se produce en las sinapsis en las neuronas cerebelosas de Purkinje, que reciben dos formas de entrada excitatoria, una de una sola fibra trepadora y otra de cientos de miles de fibras paralelas. LTD disminuye la eficacia de la transmisión de sinapsis de fibra paralela, aunque, según hallazgos recientes, también afecta la transmisión de sinapsis de fibra escalada. Tanto las fibras paralelas como las fibras trepadoras deben activarse simultáneamente para que se produzca el LTD. Sin embargo, con respecto a la liberación de calcio, lo mejor es que las fibras paralelas se activen unos pocos cientos de milisegundos antes que las fibras trepadoras. En una vía, los terminales de fibra paralelos liberan glutamato para activar los receptores de glutamato metabotrópico y AMPA en la célula postsináptica de Purkinje. Cuando el glutamato se une al receptor AMPA, la membrana se despolariza. La unión del glutamato al receptor metabotrópico activa la fosfolipasa C (PLC) y produce segundos mensajeros de diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3). En la vía iniciada por la activación de las fibras trepadoras, el calcio ingresa a la célula postsináptica a través de canales iónicos activados por voltaje, elevando los niveles de calcio intracelular. Juntos, el DAG y el IP3 aumentan el aumento de la concentración de calcio al dirigirse a los receptores sensibles al IP3 que desencadenan la liberación de calcio de los almacenes intracelulares, así como la activación de la proteína quinasa C (PKC) (que se logra conjuntamente por el calcio y el DAG). El PKC fosforila los receptores AMPA, lo que promueve su disociación de las proteínas del andamio en la membrana post-sináptica y su posterior internalización. Con la pérdida de receptores AMPA, la respuesta postsináptica de las células de Purkinje a la liberación de glutamato de fibras paralelas está deprimida. El desencadenamiento de calcio en el cerebelo es un mecanismo crítico involucrado en la depresión a largo plazo. Los terminales de fibra paralelos y las fibras trepadoras trabajan juntos en un bucle de retroalimentación positiva para invocar una alta liberación de calcio.

Implicación de Ca2 +editar

Otras investigaciones han determinado el papel del calcio en la inducción de depresión a largo plazo. Mientras que se están investigando otros mecanismos de depresión a largo plazo, el papel del calcio en la LTD es un mecanismo definido y bien entendido por los científicos. Las altas concentraciones de calcio en las células de Purkinje postsinápticas son necesarias para la inducción de la depresión a largo plazo. Hay varias fuentes de señalización de calcio que provocan LTD: fibras trepadoras y fibras paralelas que convergen en las células de Purkinje. La señalización de calcio en la célula post-sináptica involucró la superposición espacial y temporal de la liberación de calcio inducida por fibra trepadora en dendritas, así como la liberación de calcio mediada por mGluRs inducida por fibra paralela y por IP3. En las fibras trepadoras, la despolarización mediada por AMPOLLAS induce un potencial de acción regenerativa que se propaga a las dendritas, que se genera por canales de calcio dependientes de voltaje. Junto con la activación de mGluR1 mediada por PF, se obtiene la inducción de LTD. En las fibras paralelas, los GluRs se activan mediante la activación constante de las fibras paralelas que inducen indirectamente al IP3 a unirse a su receptor (IP3) y activan la liberación de calcio del almacenamiento intracelular. En la inducción de calcio, hay un bucle de retroalimentación positiva para regenerar el calcio para la depresión a largo plazo. Las fibras trepadoras y paralelas deben activarse juntas para despolarizar las células de Purkinje mientras se activan los mGluR1. El tiempo es un componente crítico para la FQ y el PF también, una mejor liberación de calcio implica la activación del PF unos pocos cientos de milisegundos antes de la actividad de la FQ.

Fosforilación de AMPAREDITAR

Hay una serie de cascadas de señalización, MAPK, en el cerebelo que desempeña un papel crítico en cerebelo LTD. La cascada MAPK es importante en el procesamiento de información dentro de neuronas y otros tipos de células. La cascada incluye MAPKKK, MAPKK y MAPK. Cada uno es dual fosforilada por el otro, MAPKKK doble fosforila MAPKK y en vez de doble fosforila MAPK. Hay un bucle de retroalimentación positiva que resulta de una entrada simultánea de señales de PF-CF y aumenta DAG y Ca2+ en las espinas dendríticas de Purkinje. El calcio y el DAG activan el PKC convencional (cPKC), que luego activa MAPKKK y el resto de la cascada MAPK. MAPK y Ca2+ activados activan PLA2, AA y cPKC creando un bucle de retroalimentación positiva. La cPKC inducida fosforila los receptores AMPA y finalmente se eliminan de la membrana postsináptica a través de la endocitosis. La escala de tiempo para este proceso es de aproximadamente 40 minutos. en general, la magnitud del LTD se correlaciona con la fosforilación de AMPOLLAS.

StriatumEdit

Los mecanismos de LTD difieren en las dos subregiones del cuerpo estriado. LTD es inducida en las sinapsis de neuronas espinosas del medio corticostriatal en el cuerpo estriado dorsal por un estímulo de alta frecuencia junto con despolarización postsináptica, coactivación de los receptores de dopamina D1 y D2 y de los receptores mGlu del grupo I, falta de activación de los receptores NMDA y activación endocannabinoide.

En la corteza preliminar del estriado, se han establecido tres formas o LTD. El mecanismo del primero es similar al CA1-LTD: un estímulo de baja frecuencia induce el LTD mediante la activación de los receptores NMDA, con despolarización postsináptica y aumento de la afluencia de calcio postsináptico. El segundo se inicia por un estímulo de alta frecuencia y es arbitrado por el receptor presináptico de mGlu 2 o 3, lo que resulta en una reducción a largo plazo de la participación de los canales de calcio tipo P/Q en la liberación de glutamato. La tercera forma de LTD requiere endocannabinoides, activación de los receptores mGlu y estimulación repetitiva de las fibras glutamatérgicas (13 Hz durante diez minutos), lo que resulta en una disminución a largo plazo de la liberación de glutamato presináptico. Se propone que el LTD en las neuronas estriatales gabaérgicas conduce a una disminución a largo plazo de los efectos inhibitorios en los ganglios basales, influyendo en el almacenamiento de las habilidades motoras.

Cortex visualeditar

También se ha observado depresión a largo plazo en la corteza visual, y se propone que esté involucrada en la dominancia ocular. La estimulación recurrente de baja frecuencia de la capa IV de la corteza visual o la materia blanca de la corteza visual causa LTD en la capa III. En esta forma de LTD, la estimulación de baja frecuencia de una vía resulta en LTD solo para esa entrada, lo que la hace homosináptica. Este tipo de LTD es similar al que se encuentra en el hipocampo, porque se desencadena por una pequeña elevación de los iones de calcio postsinápticos y la activación de las fosfatasas. LTD también se ha encontrado que ocurre de esta manera en la capa II. Un mecanismo diferente está en funcionamiento en la LTD que ocurre en la capa V. En la capa V, LTD requiere estimulación de baja frecuencia, señalización endocannabinoide y activación de receptores NMDA presinápticos que contienen NR2B.

Se ha encontrado que la estimulación de pulso pareado (PPS) induce una forma de homosináptica LTD en las capas superficiales de la corteza visual cuando la sinapsis se expone al carbacol (CCh) y la norepinefrina (NE).

La magnitud de este LTD es comparable a la que resulta de la estimulación de baja frecuencia, pero con menos pulsos de estimulación (40 PPS para 900 estimulaciones de baja frecuencia). Se sugiere que el efecto de la NE es controlar la ganancia de homosináptico dependiente del receptor NMDA LTD. Al igual que la norepinefrina, se propone que la acetilcolina controle la ganancia de la homosináptica LTD dependiente del receptor NMDA, pero es probable que también sea un promotor de mecanismos adicionales de LTD.

Cortex prefrontaleditar

El neurotransmisor serotonina está implicado en la inducción LTD en la corteza prefrontal (CFP). El sistema de serotonina en el CFP juega un papel importante en la regulación de la cognición y la emoción. La serotonina, en cooperación con un agonista del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR) del grupo I, facilita la inducción LTD a través del aumento de la internalización del receptor AMPA. Este mecanismo posiblemente subyace al papel de la serotonina en el control de los procesos cognitivos y emocionales que median la plasticidad sináptica en las neuronas PFC.

cortexEdit peririnal

Los modelos computacionales predicen que LTD crea una ganancia en la capacidad de almacenamiento de memoria de reconocimiento sobre la de LTP en la corteza peririnal, y esta predicción se confirma mediante experimentos de bloqueo de receptores de neurotransmisores. Se propone que existen múltiples mecanismos de la memoria en la corteza perirrinal. Los mecanismos exactos no se entienden completamente, sin embargo, se han descifrado partes de los mecanismos. Los estudios sugieren que un mecanismo de la corteza peririnal LTD involucra receptores NMDA y receptores mGlu de los grupos I y II 24 horas después del estímulo. El otro mecanismo LTD involucra receptores de acetilcolina y receptores de kainato en un momento mucho más temprano, alrededor de 20 a 30 minutos después del estímulo.