Resumen

El desarrollo de cirrosis es de dos a tres veces mayor en pacientes con diabetes mellitus (DM), y en este contexto, la prevalencia de cirrosis está aumentando en todo el mundo. La presente revisión sirvió para examinar los vínculos clínicos entre la DM y la fibrosis hepática y la cirrosis hepática y explorar los mecanismos biológicos relacionados. Las vías que contribuyen a diversas etiologías de la cirrosis junto con la DM fueron objetivos clave de la investigación.

1. Introducción

La prevalencia global estimada de la diabetes mellitus (DM), un trastorno metabólico caracterizado por desregulación del azúcar en la sangre y la insulina , tiene una prevalencia global estimada de aproximadamente el 9%, y para 2030, es probable que entre 300 y 400 millones de personas se vean afectadas en todo el mundo , lo que resultará en dificultades económicas y sociales significativas . A diferencia de otras complicaciones crónicas de la DM, la enfermedad hepática crónica (EPC) se ha pasado por alto como otra secuela diabética, dados los perfiles más altos de desencadenantes patógenos alternativos. Sin embargo, en muchos pacientes con cirrosis, un importante problema de salud pública de proporciones globales , que amenaza a la población en general e impone graves cargas financieras, cuya causa alguna vez se consideró «criptogénica», la DM ahora se acepta como una causa bien establecida . De hecho, las muertes relacionadas con la cirrosis están aumentando, totalizando más de un millón solo en 2010 . A través de una variedad de mecanismos, la cirrosis contribuye claramente a la disglucemia, mientras que la DM predispone a los pacientes a una enfermedad hepática grave .

En la actualidad, es discutible si la DM tipo 2 es realmente influyente en el desarrollo y la progresión de la enfermedad hepática si faltan factores de riesgo establecidos para el síndrome metabólico (es decir, obesidad, hipertrigliceridemia). Además, el riesgo de cirrosis puede estar relacionado con la clase de fármaco o la dosis de cualquier antidiabético prescrito en particular .

En esta revisión clínica, examinamos la asociación entre los cambios en el metabolismo de la glucosa y la cirrosis, los mecanismos moleculares implicados en diversas etiologías de la cirrosis en pacientes con DM y el riesgo relativo de cirrosis debido a los medicamentos antidiabéticos y la duración de la DM.

2. Estudios epidemiológicos Que vinculan DM y Cirrosis

2.1. DM y Fibrosis hepática

La evidencia acumulada generada por investigaciones previas sugiere que la diabetes, la resistencia a la insulina y la glucosa sérica se asocian con la progresión de la fibrosis hepática en pacientes con EPC. Por ejemplo, en un análisis multivariado de 2001 realizado por Ong et al. , la fibrosis avanzada fue significativamente más probable (odds ratio =6,5, intervalo de confianza del 95%: 1,1–38,5; p = 0,047) en pacientes con DM. Estudios previos proporcionaron el siguiente apoyo adicional: (1) un grupo de pacientes (N=201) infectados con el genotipo 1 del VHC, estudiados por Petta et al. , estableciendo un vínculo significativo entre la DM concurrente y la fibrosis avanzada (OR=2,69, IC del 95%: 1,46–4,95; p = 0,001); (2) riesgo significativamente mayor de fibrosis avanzada (puntuación Ishak >4) atribuible a la DM (OR=2.IC del 9,95%: 1,2–7,1; p = 0,02) entre los pacientes infectados por el VHC (N=232) notificados por Verma et al. , con resultados comparables en casos de infección por el virus de la hepatitis B (VHB); (3) un estudio realizado en Grecia (1998-2003) que confirma una relación entre la DM y la fibrosis más avanzada en pacientes infectados por el VHC (N=174) negativos para el antígeno e de la hepatitis B (HBeAg) (OR =2,96; IC del 95%: 0,95-9,22; OR =3,87; IC del 95%: 1,31-11,45); (4) una incidencia significativamente mayor de DM en sujetos cirróticos (vs.no cirróticos) determinados por Huo et al. a través de un estudio prospectivo de pacientes asiáticos (N=500) con infección crónica por VHB; y (5) análisis retrospectivo de 1.365 pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) comprobada mediante biopsia, realizado por Nakahara et al. , revelando que los aumentos en la prevalencia de DM y el grado de fibrosis son paralelos entre sí. Esta última es considerada actualmente como una de las mayores hazañas a nivel mundial. La DM también se consideró un factor de riesgo significativo para fibrosis avanzada en estos pacientes.

2.2. DM y Pronóstico de la Cirrosis

Pocos estudios han evaluado el impacto de la DM tipo 2 en los resultados clínicos de la cirrosis. En varios análisis retrospectivos transversales de pacientes con cirrosis (de cualquier etiología), la DM confirió un mayor riesgo de complicaciones ; y el estudio Verona, en el que se inscribieron >7000 individuos con DM tipo 2, arrojó un riesgo de mortalidad a 5 años 2,52 veces (IC 95%: 1,96-3,2) el riesgo de población en general . Cuando los sujetos elegibles de otras dos investigaciones (retrospectiva: 354 pacientes, 98 diabéticos; prospectiva: 382 pacientes) fueron monitorizados durante un período de 6 años, solo sobrevivieron 110. Sorprendentemente, la mayor mortalidad relacionada con la DM reflejó un mayor riesgo de insuficiencia hepatocelular, en comparación con el impacto de complicaciones diabéticas más reconocidas . Utilizando várices como covariable, el análisis de subgrupos de 271 pacientes no logró identificar la DM como factor de riesgo, aunque su significación se restableció al excluir la mortalidad por sangrado gastrointestinal. En otro estudio en el que participaron pacientes con cirrosis y ascitis refractaria en lista de espera para trasplante hepático, el carcinoma hepatocelular (CHC) y la DM aparecieron como predictores independientes de mortalidad, mientras que la puntuación de Child-Pugh no lo hizo. Los pacientes con ascitis refractaria y DM mostraron tasas de supervivencia a 1 y 2 años de 32% y 18%, respectivamente. Por el contrario, las tasas de supervivencia a 1 y 2 años de los pacientes con ascitis refractaria pero sin DM fueron de 62 y 58%, respectivamente . Nishida et al. se realizó TGO en un grupo de 56 pacientes con cirrosis y glucosa en sangre en ayunas normal. Posteriormente, el 38% de los pacientes fueron diagnosticados con DM, el 23% con intolerancia a la glucosa y el 39% eran normales. Las tasas de mortalidad subsecuentes a 5 años en aquellos con DM (44%) o intolerancia a la glucosa (32%) superaron significativamente la tasa (5%) observada en aquellos que probaron normalidad, con solo albúmina sérica y DM prevaleciendo como predictores negativos independientes de supervivencia a través del análisis de regresión múltiple .

3. Los mecanismos biológicos que vinculan la DM y la Cirrosis

Los mecanismos que empeoran la fibrosis hepática o dan lugar a cirrosis durante el curso de la DM tipo 2 son complejos y no se han establecido claramente. En primer lugar, la DM promueve la fibrosis hepática y la inflamación, exacerbando la insuficiencia hepática existente. En segundo lugar, la DM puede facilitar las infecciones bacterianas en el contexto de la cirrosis, aumentando así la mortalidad .

En relación con el primer mecanismo (es decir, fibrosis hepática e inflamación), los trastornos resultan de un aumento del estrés oxidativo mitocondrial causado por el exceso de triglicéridos, lo que resulta en la liberación de radicales libres y peroxisomas . Las adipocinas (citocinas de origen adipocito), como la leptina y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), se producen en exceso ; y la adiponectina deficiente (una adipocina reguladora) permite un entorno inflamatorio de adipoquinas . En última instancia, se activan las células estrelladas hepáticas (HSC), lo que aumenta la producción de colágeno, el factor de crecimiento del tejido conectivo y la matriz extracelular, que luego promueven la fibrosis y la cirrosis .

Con respecto al segundo mecanismo (es decir, aumento de la infección bacteriana), la DM puede deprimir la función del sistema inmunitario en pacientes cirróticos, aumentando así la incidencia de infecciones graves, que pueden tener un efecto perjudicial sobre la función hepática. Las tasas de mortalidad hospitalaria son altas en pacientes cirróticos que desarrollan espontáneamente peritonitis bacteriana, sucumbiendo finalmente a sepsis, insuficiencia hepática y síndrome hepatorrenal. Además, los pacientes con sangrado variceal esofágico tienen una alta incidencia de infecciones, lo que aumenta su tasa de mortalidad hospitalaria . Sin embargo, no se ha determinado si la DM aumenta la tasa de mortalidad en pacientes con otras complicaciones de cirrosis. Estudios futuros deben aclarar los mecanismos precisos por los cuales la DM puede empeorar la función hepática, ya que las estrategias de tratamiento dirigidas a estos mecanismos pueden reducir las complicaciones.

4. Relación entre DM y Diversas Etiologías de Cirrosis

Muchos informes han investigado la relación entre DM y diversas etiologías de cirrosis. Sin embargo, la investigación se ha centrado típicamente en DM, NAFLD y VHC debido a las complejas interacciones entre ellos.

4.1. La infección por el virus de la hepatitis C

VHC sigue siendo una causa importante de fibrosis hepática, CHC e insuficiencia hepática, aunque los pacientes con hepatitis C crónica están disminuyendo recientemente debido al hecho de que en los últimos años se han desarrollado una serie de nuevos y prometedores agentes antivirales de acción directa (AAD). La DM está estrechamente asociada con los resultados relacionados con el VHC mencionados anteriormente.

Los estudios epidemiológicos dirigidos a las consecuencias de la DM en el contexto de la infección por el VHC son limitados, pero los datos disponibles sugieren que existe un riesgo adicional de progresión rápida de la fibrosis, más allá del impuesto por el VHC solo . Dichos estudios se han centrado en los principales desenlaces hepáticos de la infección por VHC (es decir, fibrosis hepática, cirrosis y CHC) al examinar el impacto de la DM/RI. Desafortunadamente, los estudios realizados son bastante heterogéneos y sus resultados a menudo parecen estar en conflicto. Al resumir la literatura publicada sobre pacientes infectados por el VHC y la prevalencia/riesgo de anormalidades de glucosa, Desbois et al. se observó que las anomalías de la glucosa y la fibrosis hepática avanzada estaban relacionadas . Revisaron 30 estudios que investigaban una posible asociación entre la DM/RI y la gravedad de la fibrosis hepática en pacientes infectados por el VHC, y en 26 de los 30 estudios, este fue el caso (rango OR, 1,28-13,72) . Hourigan et al. también han examinado la obesidad y la DM como predictores de fibrosis hepática en pacientes con infecciones por VHC, identificando una asociación significativa entre el índice de masa corporal (IMC) y el grado de esteatosis en la biopsia hepática. Además, descubrieron una asociación significativa entre esteatosis y fibrosis hepática en una cohorte con infecciones crónicas por VHC, lo que implica un sinergismo entre esteatosis y hepatitis viral crónica en la progresión de la fibrosis hepática . Hallazgos similares también surgieron en un análisis retrospectivo de 286 pacientes consecutivos infectados por el VHC realizado por Alsatie et al. Los pacientes con DM tuvieron una probabilidad significativamente mayor de presentar fibrosis avanzada (estadios Metavir 3-4) (OR=9,24; IC del 95%: 2,56–33,36; p=0,0007) . Huang et al. se registró un aumento de la incidencia acumulada de cirrosis descompensada en combinación con DM . Por último, también hemos demostrado previamente un aumento de 2 veces en el riesgo de cirrosis en pacientes chinos con infecciones crónicas por VHC y DM .

También ha habido algunos estudios aparentemente negativos en este sentido . Cuando los investigadores utilizaron biopsias hepáticas pareadas de pacientes infectados por el VHC para evaluar los factores que afectaban la fibrosis hepática progresiva durante un período de tiempo específico, la DM no se encontraba entre los predictores independientes .

Se han estudiado intensamente los mecanismos fisiopatológicos que vinculan la resistencia a la insulina, la diabetes y la infección crónica por el VHC. Aparte de las ya mencionadas, hay otras posibles explicaciones para el riesgo cirrótico en tales circunstancias. Por ejemplo , algunos investigadores han encontrado una relación entre la glucosa y la falta de respuesta virológica sostenida (RVS) al tratamiento basado en interferón alfa, que se corresponde precisamente con el riesgo de cirrosis. La RI es un defecto fundamental en la DM tipo 2 y, en el contexto del VHC, puede influir en el fracaso para lograr una RVS . En un estudio prospectivo de pacientes españoles con infecciones crónicas por VHC, la RVS fue de solo el 32,8% en aquellos con RI que albergaban el genotipo 1 del VHC (modelo de evaluación de la homeostasis >2), mientras que en ausencia de RI (HOMA-IR ≤2), la RVS fue un 60,5% más robusta.

4.2. La infección por el virus de la hepatitis B (VHB)

es un problema de salud mundial reconocido que afecta a aproximadamente 250 millones de personas en todo el mundo . Las infecciones crónicas pueden variar considerablemente en curso, desde la inactividad relativa (con replicación viral mínima o lesión hepática) hasta la enfermedad fulminante (con fibrosis progresiva). En el último extremo, existe la posibilidad de desarrollar cirrosis, insuficiencia hepática o CHC . Además de los factores virales, ciertos factores del huésped también pueden afectar el curso de la enfermedad y el pronóstico a largo plazo .

Hay abundantes pruebas disponibles que vinculan la DM con el riesgo de cirrosis en pacientes infectados por el VHB, independientemente de otros factores de riesgo importantes . Los resultados de un gran estudio poblacional realizado en Taiwán (1997-2009) indicaron que la DM recién diagnosticada en pacientes con infecciones crónicas por VHB es predictiva de cirrosis de forma independiente, como se muestra en el modelo de riesgos proporcionales de Cox (HR=2,01, IC del 95%: 1,39-2,91) ajustado por edad, sexo, tratamiento del VHB, CHC e índice de comorbilidad . Las incidencias de cirrosis fueron de 1,31 y 0,28 por 10.000 años-persona en las personas con y sin DM, respectivamente. En un estudio taiwanés similar de pacientes con infección crónica por VHB (N=516), la DM surgió como un factor de riesgo independiente de cirrosis en análisis multivariado, ajustándose por edad, sexo y hepatitis persistente (OR=5,2; IC 95%: 2,0-13,5) . Otro esfuerzo realizado en Grecia (1998-2003), en el que participaron 174 sujetos, ha determinado que la DM se asocia con fibrosis más grave en pacientes con infecciones crónicas por VHB HBeAg negativas (OR =2,96, IC del 95%: 0,95-9,22; OR =3,87, IC del 95%: 1,31–11,45). Huo et al. este tema se abordó más a fondo en un estudio prospectivo de pacientes asiáticos (N=500) con infecciones crónicas por VHB. En el análisis multivariado, la DM fue significativamente más frecuente en pacientes cirróticos que en no cirróticos ; y en el análisis de Mallet et al., La DM fue un factor de riesgo comprobado para la progresión de la enfermedad hepática, con un cociente de riesgos instantáneos (HR) ajustado de 1,40 (IC 95%: 1,32–1,48) .

En términos de mecanismos relacionados, sabemos que los pacientes con cargas de ADN del VHB que superan un cierto umbral (≥105 UI/ml) tienen un riesgo cinco veces mayor de desarrollar cirrosis . Al explorar la relación entre el síndrome metabólico y la infección por VHB, Peter et al. se encontró con cargas virales más altas junto con el síndrome metabólico que en su ausencia . El impacto de la DM en la seroclearancia de HBeAg es el foco de una publicación aislada , un estudio chino de pacientes con infección crónica (N=413) que se sometieron a biopsia hepática o elastografía transitoria entre 2005 y 2012. Una vez ajustada la carga viral, el tratamiento antiviral y la necroinflamación, la DM basal se confirmó como predictor de seroclearancia tardía de HBeAg (HR=0,55, IC del 95%: 0,32–0,97). Las concentraciones de enzimas hepáticas (ALT, AST, GGT) sirven como índices inespecíficos de daño hepatocelular (todas las causas). Según Peter et al., los pacientes con síndrome metabólico con hepatitis B positiva han mostrado determinaciones de ALT y GGT más altas, en comparación con los pacientes sin síndrome metabólico . Wang et al. también han reportado que los valores de IMC > 25 y la hiperglucemia son predictores independientes de elevación de ALT, incluso a niveles más altos en el rango normal (mitad superior).

4.3. Enfermedad del Hígado graso no alcohólico (EHGNA)

El espectro de trastornos relacionados que abarca la EHGNA incluye esteatosis simple, esteatohepatitis, fibrosis hepática y cirrosis. De estos, el más benigno es el hígado graso, que, según las estimaciones, probablemente afecta a un tercio de los adultos estadounidenses . La esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) representa la manifestación extrema de EHGNA, marcada no solo por esteatosis, sino también por inflamación de tejidos, daño celular y fibrosis. Aunque su prevalencia es baja, estimada en 2-3%, se presume progresión a cirrosis e insuficiencia hepática, y la EHNA se considera actualmente como la causa más común de cirrosis criptogénica .

La DM, el síndrome metabólico y el HGNA simultáneo son probablemente los culpables de la fibrosis hepática progresiva y la cirrosis . Mientras que la EPC no alcohólica asume mayor importancia en los pacientes diabéticos (frente a los no diabéticos), Angulo et al. han encontrado que la obesidad y la DM predisponen al desarrollo de EHNA, constituyendo factores de riesgo potenciales para fibrosis hepática más severa, cirrosis y quizás enfermedad hepática terminal . Como se mencionó anteriormente, Nakahara et al. se analizó retrospectivamente la relación entre los factores metabólicos y la gravedad histológica de la EHGNA en una cohorte grande de pacientes (N=1.365) con EHGNA comprobado mediante biopsia. En consecuencia, encontraron que la prevalencia de DM y el grado de fibrosis mostraron aumentos paralelos, identificando la DM como un factor de riesgo significativo para fibrosis avanzada en pacientes con EHGNA. Otro estudio de Cazzy et al. asimismo, mostró una asociación significativa entre DM tipo 2 y EHGNA en una población con obesidad mórbida. Esta asociación implicaba formas avanzadas de EHGNA, especialmente en presencia de EHNA.

Otros mecanismos pueden explicar lo anterior. Se sabe que las concentraciones altas de glucosa e insulina in vitro, comunes en pacientes con EHGNA, estimulan la expresión del factor de crecimiento del tejido conjuntivo, un acontecimiento fundamental en la fibrosis hepática progresiva . Además, un hígado cirrótico deteriorado funcionalmente puede conducir al desarrollo de hiperinsulinemia e hiperglucemia . Por lo tanto, es completamente factible que la DM sea el resultado y perpetúe la EHGNA .

4.4. El abuso de alcohol

La cirrosis alcohólica es particularmente común en los países occidentales. En un estudio realizado por Kikuchi et al. al examinar a pacientes (N=1.478) con cirrosis alcohólica, la DM estaba claramente implicada como factor de riesgo de cirrosis . Raff et al. también se encontró que la DM aumentaba el riesgo de cirrosis y CHC en pacientes con enfermedad hepática alcohólica .

La enfermedad hepática alcohólica y el HGNA tienen orígenes patógenos y características histológicas similares, difieren en fenotipos y factores de riesgo, pero se caracterizan por un continuo histológico singular. Inicialmente, hay esteatosis simple, avanzando a esteatohepatitis y luego fibrosis hepática. El punto final final es cirrosis o CHC. Como factor de riesgo de EHGNA, la DM puede empeorar la enfermedad hepática alcohólica , actuando en sinergia con la ingesta de alcohol . Además, el estrés oxidativo inducido por el alcohol puede provocar daños en el ADN e incitar a la cirrosis en pacientes diabéticos.

5. Medicamentos antidiabéticos orales y Riesgo de Cirrosis

Los resultados de estudios preclínicos in vitro e in vivo han mostrado evidencia de daño hepático o toxicidad debido a agentes hipoglucemiantes orales. Esto plantea desafíos para el manejo de la DM en pacientes con EPC, dado que la mayoría de los antidiabéticos (ADAs) se metabolizan en el hígado.

5.1. Metformina

Como tratamiento de primera línea de la DM tipo 2, la metformina se usa típicamente para tratar prediabetes y DM de menor gravedad o de inicio más reciente. A pesar de los beneficios notados, a saber, la mejora de la sensibilidad general a la insulina, la reducción de la gluconeogénesis y el aumento de la utilización de glucosa en los tejidos, su mecanismo de acción inherente sigue sin estar claro .

En ratas con cirrosis, se sabe que la metformina reduce el daño hepático y mejora la fibrosis hepática . Según Doyle et al., el tratamiento con metformina redujo la mortalidad y mejoró los resultados en pacientes infectados por el VHC y coinfectados con VHC/VIH con RI que recibían tratamiento anti-VHC de acción directa . Sin embargo, otros ensayos controlados aleatorizados (ECA) no corroboraron esta posible transformación histológica para el HGNA, ya sea en niños o en adultos . Actualmente, la base molecular de los efectos antifibróticos de la metformina todavía está sujeta a especulación.

Se alcanzan altas concentraciones de metformina en el hígado y parecen mejorar la RI mediante la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), que reduce la gluconeogénesis y aumenta la captación de glucosa en el músculo esquelético . Los resultados de estudios in vitro indican que esta vía farmacológica puede inhibir la propiedad fibrogénica inducida por el factor de crecimiento transformador beta-1 (TGF-β1) de las células madre hematopoyéticas a través del coactivador transcripcional p300 . De las citocinas fibróticas conocidas, la TGF-β1 se caracteriza mejor . Fan et al. también han demostrado que el tratamiento con metformina suprimió la elevación inducida por CCl4 de las enzimas hepáticas, la formación de septos fibrosos, la acumulación de tejido conjuntivo y la regulación ascendente del colágeno I . Las HSC activadas son clave en la progresión de la fibrosis hepática y la consiguiente hipertensión portal. En este sentido, los investigadores han demostrado las siguientes acciones de la metformina: (1) inhibición de la activación de la HSC; (2) inhibición de la proliferación, motilidad y contracción activadas de la HSC; (3) reducción de la deposición de la matriz extracelular; y (4) disminución de la angiogénesis inducida por la HSC. Por lo tanto, el tratamiento con metformina parece particularmente ventajoso en este contexto .

5.2. Tiazolidindionas

Las tiazolidindionas (TZD) son agonistas de los receptores gamma activados por proliferadores de peroxisomas (PPARy). Estos agentes reducen la RI sin alterar directamente la secreción de insulina . En China, hay dos TZD (pioglitazona y rosiglitazona) actualmente disponibles.

En un metanálisis de ocho ECA que evaluaron TZD, el tratamiento durante un máximo de 24 meses mejoró la fibrosis hepática avanzada o en cualquier estadio, así como la resolución de NASH . El uso de pioglitazona parece especialmente beneficioso para este fin, ejerciendo un efecto inhibidor sobre la inflamación hepática y la fibrosis en pacientes con EHGNA . Incluso en ausencia de DM, la fibrosis avanzada de NASH parecía mejorar. El uso combinado de serelaxina y rosiglitazona durante 2 semanas también ha demostrado eficacia en la reducción significativa de la fibrosis hepática establecida, proporcionando una posible nueva estrategia de tratamiento . Sin embargo, los hallazgos de otro metanálisis indican que la terapia de TZD puede revertir las características histológicas de NASH sin tener efecto en la fibrosis avanzada .

5.3. Otros agentes

Quizás debido a la hepatotoxicidad relacionada, se encontró un callejón sin salida experimental con respecto a otros medicamentos antidiabéticos (es decir, sulfonilureas) y su impacto en la fibrosis hepática. Por lo tanto, es probable que cualquier intento de investigación se encuentre con obstáculos éticos.

6. Conclusión

La DM es endémica a nivel mundial, y hay cada vez más evidencia observacional que la vincula a la cirrosis. En consecuencia, se espera que los aumentos en ambos suban. El uso de metformina, un agente de primera línea para la DM, parece reducir la incidencia de fibrosis hepática/cirrosis. No está claro si la asociación anterior es verdaderamente causal o simplemente refleja la duración/gravedad de la DM y si el cuerpo actual de datos presentados está sesgado por sesgo o clasificación errónea. Además, las influencias potenciales de la clase de fármaco antidiabético/dosis o duración de la DM en el riesgo de cirrosis deben investigarse más a fondo para definir mejor la relación entre DM y cirrosis de diversas etiologías.

Conflictos de intereses

Los autores declaran que no existen conflictos de intereses con respecto a la publicación de este artículo.