¿Poseen los sitios de combinación de anticuerpos propiedades generales que les permiten unirse a diferentes antígenos con afinidades variables y unirse a antígenos nuevos? A continuación, abordamos esta cuestión examinando las características físicas y químicas más favorables para los residuos que participan en el alojamiento y la unión de antígenos. Los aminoácidos anfipáticos podrían tolerar fácilmente el cambio de ambiente de hidrofílico a hidrofóbico que ocurre en la formación del complejo anticuerpo-antígeno. Los residuos que son grandes y pueden participar en una amplia variedad de interacciones electrostáticas y de van der Waals permitirían la unión a una variedad de antígenos. Los aminoácidos con cadenas laterales flexibles podrían generar una región estructuralmente plástica, es decir, un sitio de unión que posee la capacidad de moldearse alrededor del antígeno para mejorar la complementariedad de las superficies que interactúan. Por lo tanto, los anticuerpos podrían unirse a una serie de antígenos nuevos utilizando un conjunto limitado de residuos intercalados con residuos más únicos a los que se puede atribuir una mayor especificidad de unión. Por lo tanto, una molécula de anticuerpo individual podría ser reactiva cruzada y tener la capacidad de unirse a ligandos estructuralmente similares. La adaptación de las variaciones en la estructura antigénica mediante una modesta combinación de flexibilidad de sitio podría hacer una contribución importante a la defensa inmunitaria al permitir la unión de anticuerpos a patógenos distintos pero estrechamente relacionados.

Tyr y Trp cumplen con mayor facilidad estos requisitos fisicoquímicos católicos y, por lo tanto, se esperaría que fueran comunes en la combinación de sitios sobre bases teóricas. El soporte experimental para esto proviene de tres fuentes, (1) la alta frecuencia de participación de estos aminoácidos en la unión de antígenos observada en seis complejos de antígeno-anticuerpo determinados cristalográficamente, (2) su frecuente aparición en las regiones de unión putativas de anticuerpos determinadas a partir de datos estructurales y de secuencia, y (3) el potencial de movimiento de sus cadenas laterales en sitios de unión de anticuerpos y sistemas modelo conocidos. Los seis antígenos unidos comprenden dos pequeños haptenos diferentes, regiones no superpuestas de la misma proteína grande y un péptido residuo de 19 aminoácidos. De un total de 85 posiciones regionales de determinación de complementariedad, solo 37 ubicaciones (más 3 marcos) están directamente involucradas en la interacción de antígenos. De estos, el residuo de cadena ligera 91 es utilizado por todos los complejos examinados, mientras que la cadena ligera 32, la cadena ligera 96 y la cadena pesada 33 son empleadas por cinco de los seis. Los sitios de unión en complejos conocidos de anticuerpos y antígenos, así como los sitios de combinación postulados en fragmentos de Fab libres, muestran características similares con respecto a los tipos de aminoácidos presentes. También se evalúa el posible papel de otros aminoácidos. Se discuten las implicaciones potenciales para la combinación de regiones de moléculas de histocompatibilidad mayor de clase I y el diseño racional de moléculas.