Cho, de ascendencia coreana, nació y se crió en Knoxville y entró en la comedia stand-up en 1986. Asistió a la Universidad de Tennessee en Knoxville, y se mudó a Los Ángeles, California en 1989 para seguir su carrera, pero siempre con la intención de regresar a sus raíces en Tennessee.

Cho a menudo utiliza sus experiencias de infancia como asiático americano en el Sur en su comedia. «Soy un asiático con acento sureño», comenta Cho. «Para mucha gente, eso de ahí es divertido.»

En entrevistas, Cho ha declarado que es un cristiano practicante.

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Cho apareció en muchos programas de televisión a finales de la década de 1980 y principios de la década de 1990, incluido el show de Arsenio Hall, el Especial de Comediantes jóvenes de Bob Hope, 1/2 Hora de Comedia de MTV y Stand-Up Spotlight de VH-1. Sus otros créditos de televisión incluyen papeles de invitado en varias comedias de situación como Designing Women, Lenny, The New WKRP en Cincinnati y un papel protagonista en la película de televisión Revenge of the Nerds III: The Next Generation. En 1994, después de regresar a Tennessee, Cho recibió una llamada de la NBC para presentar una versión renovada de los videos de Friday Night titulados Friday Night. Durante dos años, se trasladó a Los Ángeles semanalmente. Más recientemente apareció en The Tonight Show con Jay Leno y The Late Late Show con Craig Ferguson. También fue el orador principal de la 59ª Cena Anual de Corresponsales de Radio y Televisión. Cho es bien conocido como un comediante «limpio», renunciando a la blasfemia y el material objetable, y a veces se le conoce como»Mr.Clean».

Ha aparecido en tres largometrajes. En 1997, actuó junto a Tom Arnold y David Alan Grier en McHale’s Navy. En 2001, apareció en la película de los Hermanos Farrelly Say It Isn’t So con Heather Graham y Chris Klein. Más recientemente, en 2006, apareció en Material Girls protagonizada por Hilary y Haylie Duff.

Durante las temporadas de vacaciones de 2003 y 2004, Cho realizó una gira por los Estados Unidos con Amy Grant y Vince Gill, apareciendo en vivo durante el espectáculo de la pareja.

En 2006, tuvo su propio especial de Comedy Central titulado Henry Cho: What’s That Clickin’ Noise? en la que Jeff Foxworthy, Bill Engvall y Larry el chico del Cable fueron voces especiales en la escena de apertura.

En 2007, firmó un contrato con Touchstone Pictures y ABC para escribir, producir y protagonizar una serie de comedia de situación televisiva centrada en los coreanoamericanos que viven en el Sur. En 2009 firmó un contrato con CBS/Paramount para escribir, producir y protagonizar otra comedia con Craig Ferguson como productor ejecutivo. En 2011 Henry tuvo un especial / piloto «The Henry Cho Show» en Great American Country (GAC).