En 1920, el hospital estatal estaba ubicado en Jackson y tenía 1.670 residentes. En 1930, tenía 2.649 residentes. En 1935, el Manicomio Estatal de Mississippi se trasladó de un complejo de edificios del siglo XIX en el norte de Jackson a su ubicación actual, la antigua propiedad de una colonia penal estatal, la granja Rankin.

MSH se volvió superpoblado. Se llevó a cabo a las personas con enfermedades mentales graves, así como a las personas que sufren de alcoholismo, depresión, menopausia y otras dolencias que se han resuelto con la medicina moderna en generaciones posteriores.

En la década de 1930, la instalación consistía en 3.500 acres (1.400 hectáreas) de tierras de cultivo, incluidos 1.500 acres (610 hectáreas) de acres cultivados. MSH era una instalación autosuficiente, con su propia panadería, lechería, lavandería, oficina de correos, hospital para tuberculosos y pozos de agua. Hunter Cole, autor de The Legs Murder Scandal, dijo que en la década de 1930, MSH parecía «más una finca que una prisión» debido a los campos, prados y bosques de la zona. Durante el tiempo, MSH tenía muchos edificios de estilo Mount Vernon. Se creó un lago frente a los edificios principales.

Antes de la desegregación, la MSH estaba segregada. Los pacientes blancos residían en el lado este del campus y los pacientes afroamericanos residían en el lado oeste del campus. Cada grupo tenía su propio grupo de instalaciones, que incluían capillas, comedores, instalaciones recreativas y sanatorios para la tuberculosis. En 1935, 3.000 residentes y 475 empleados vivían en la instalación.