La enfermedad cardiovascular es una causa importante de morbilidad y mortalidad en pacientes diabéticos. Se ha establecido desde hace mucho tiempo que la diabetes aumenta significativamente el riesgo de enfermedad cardiovascular, ya que los hombres diabéticos tienen dos veces más probabilidades de sufrir insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que los individuos no diabéticos y las mujeres diabéticas tienen cinco veces más probabilidades de desarrollar ICC . De hecho, el 68% de las muertes en pacientes diabéticos tipo 2 son causadas por complicaciones cardíacas . Curiosamente, un subgrupo de pacientes diabéticos desarrolla disfunción ventricular izquierda en ausencia de enfermedad arterial coronaria, hipertensión o enfermedad vascular. Esta observación, hecha por primera vez por Rubler et al. en 1972, ahora se conoce como cardiomiopatía diabética . Actualmente, la miocardiopatía diabética se define como la disfunción ventricular que ocurre independientemente de la hipertensión o la isquemia miocárdica en pacientes diabéticos. Es importante señalar, sin embargo, que la miocardiopatía diabética rara vez existe sin estas características y que la presencia de estas comorbilidades juega un papel en la mejora de las complicaciones asociadas con la enfermedad.

Mientras que la miocardiopatía diabética se reconoce ahora como una entidad clínicamente distinta, los mecanismos subyacentes a su patogénesis aún no se conocen bien. En esta revisión, analizaremos la evidencia sobre cómo la disfunción endotelial inducida por la diabetes media la disfunción cardíaca. En concreto, nos centraremos en los cambios inducidos por la hiperglucemia que se producen en el endotelio vascular durante la diabetes y en cómo estos cambios pueden contribuir al desarrollo de la miocardiopatía diabética. Se discutirán varios mecanismos potenciales que han sido implicados en la disfunción endotelial en la miocardiopatía diabética.

Manifestaciones clínicas de la miocardiopatía diabética

La miocardiopatía diabética afecta a pacientes diabéticos de tipo 1 y tipo 2 y se caracteriza por una variedad de cambios funcionales y estructurales en el corazón. En las primeras etapas de la enfermedad, la disfunción diastólica del ventrículo izquierdo (DDVI) es la complicación cardíaca más prevalente . A pesar de que los informes previos que utilizan ecocardiografía Doppler han estimado que la DDVI afecta a ~40-64% de los pacientes diabéticos asintomáticos , la aparición de mediciones más directas y precisas de la función diastólica, como el modo M en color y las imágenes de tejido Doppler, han provocado que estas estimaciones se eleven hasta el 75%. La disfunción sistólica es otra característica de la miocardiopatía diabética, aunque generalmente se desarrolla durante las etapas posteriores de la enfermedad después de que se haya establecido la disfunción diastólica . El desarrollo de disfunción diastólica y sistólica en diabéticos puede explicarse por hiperglucemia e hiperinsulinemia en lugar de por obesidad, presión arterial alta o enfermedad de las arterias coronarias .

La miocardiopatía diabética también se asocia con hipertrofia ventricular izquierda, independientemente de la enfermedad de las arterias coronarias . La hipertrofia solo parece observarse en pacientes con diabetes, no en pacientes con alteración de la glucosa en ayunas o alteración de la tolerancia a la glucosa, lo que sugiere que es una consecuencia de los efectos diabéticos a largo plazo . Además, la miocardiopatía diabética se caracteriza por un aumento de la fibrosis perivascular e intersticial .

Mecanismos potenciales subyacentes a la miocardiopatía diabética

Es probable que el desarrollo de la miocardiopatía diabética sea multifactorial. Se han implicado varias vías, incluida la disfunción endotelial vascular, la toxicidad de la glucosa, la disfunción mitocondrial y la lipotoxicidad . Es difícil determinar cómo cada uno de estos factores contribuye individualmente a la disfunción cardíaca en pacientes diabéticos. Sin embargo, la afectación del endotelio vascular se está convirtiendo en un favorito en la patogénesis de esta enfermedad. La hiperglucemia, un sello distintivo de la diabetes, se ha identificado como una de las causas clave de la disfunción endotelial tanto en la diabetes tipo 1 como en la diabetes tipo 2 . Los altos niveles de glucosa conducen a múltiples modificaciones bioquímicas en las células endoteliales y los miocitos. Estas modificaciones incluyen glicación no enzimática mejorada, cambios mediados por sorbitol-mio-inositol, alteraciones del potencial redox y la activación de la proteína quinasa C (PKC) . La hiperglucemia también causa un aumento de las especies reactivas de oxígeno (ROS) en las células endoteliales, lo que supera la capacidad de la célula para superar el estrés oxidativo . En la siguiente sección, discutiremos los efectos de la diabetes en el endotelio vascular y cómo pueden desempeñar un papel potencial en el desarrollo de la miocardiopatía diabética.

Mecanismos de disfunción endotelial en la miocardiopatía diabética

Metabolismo normal de las células endoteliales

En condiciones saludables, las células endoteliales están quietas y desempeñan un papel en el mantenimiento de la homeostasis vascular. El metabolismo de las células endoteliales se muestra en la Fig. 1. La glucosa entra en la célula a través del transportador GLUT-1, cuya actividad está regulada predominantemente por concentraciones extracelulares de glucosa . La captación de glucosa a través de este receptor se produce de forma independiente de la insulina . En consecuencia, las células endoteliales son más susceptibles al daño inducido por hiperglucemia que otros tipos de células.

Normal de las células endoteliales metabolismo. En las células endoteliales sanas, la glucosa ingresa a la célula a través del receptor GLUT-1, de manera independiente de la insulina. La producción de energía se produce principalmente por glucólisis, en lugar de por fosforilación oxidativa. Durante la función endotelial normal, parte de la glucosa-6-fosfato que se produce durante la glucólisis se desvía hacia la vía de la pentosa fosfato. El propósito de esta vía es producir NADPH, un antioxidante importante en las células endoteliales, así como pentosas, que se pueden usar para producir ácidos nucleicos, nucleótidos y aminoácidos. También permite la conversión de disulfuro de glutatión (GSSG) en glutatión (GSH), lo que ayuda a prevenir el estrés oxidativo al convertir H2O2 en H2O

La generación de ATP en las células endoteliales se produce principalmente a través de la vía glicolítica en lugar de a través de la fosforilación oxidativa . Durante la glucólisis, parte de la glucosa-6-fosfato (G-6-P) se desvía hacia la vía de la pentosa fosfato, produciendo NADPH, un antioxidante que se encuentra en las células endoteliales, así como pentosas, que se pueden usar para producir ácidos nucleicos, nucleótidos y aminoácidos. Este proceso también permite la conversión de disulfuro de glutatión en glutatión, que ayuda a prevenir el estrés oxidativo al convertir H2O2 en H2O.

La oxidación de ácidos grasos ocurre en las células endoteliales; sin embargo, no está claro qué papel desempeña esta oxidación, ya que parece contribuir muy poco a la producción de energía en el endotelio . Durante los períodos de privación de glucosa, hay un aumento en la oxidación de ácidos grasos, lo que sugiere un grado de compensación metabólica . Se han propuesto varias teorías por la razón detrás de la oxidación de ácidos grasos en las células endoteliales. La oxidación de ácidos grasos es una fuente de NADPH que ayuda a mantener el equilibrio redox en las células endoteliales. La oxidación de los lípidos también puede desempeñar un papel en la regulación de la permeabilidad de las células endoteliales . Finalmente, la oxidación de ácidos grasos en las células endoteliales puede ser importante en la síntesis de novo de nucleótidos al proporcionar los átomos de carbono necesarios para construir aspartato y glutamato .

Los cambios inducidos por la diabetes en la vía glucolítica

Los cambios metabólicos asociados con el miocardio diabético han sido ampliamente estudiados. En condiciones hipóxicas o inflamatorias, como las que ocurren durante la miocardiopatía diabética, las células endoteliales trabajan para revascularizar el tejido para restaurar el suministro de oxígeno y nutrientes a las áreas dañadas. Las células endoteliales mejoran aún más su flujo glucolítico durante la germinación de los vasos, duplicando su tasa glucolítica durante los períodos de proliferación o migración . Esta mejora permite que las células migren a áreas hipóxicas y proliferen donde el metabolismo oxidativo se vería afectado. Esta alteración, además de un mayor transporte de glucosa debido al aumento de la actividad de GLUT-1 que ocurre durante la diabetes, causa un aumento en las concentraciones intracelulares de glucosa en las células endoteliales diabéticas . Las células endoteliales abordan este exceso de glucosa a través de varios mecanismos.

La glucosa puede desviarse hacia las ramas laterales de la glucólisis, como la vía de biosíntesis de hexosaminas, la vía de fosfato de pentosa, la vía de poliol y la vía de glicación. La vía del fosfato de pentosa es una vía lateral de la glucólisis con dos fases: la fase oxidativa y la fase no oxidativa. La glucosa entra en la vía de la pentosa fosfato como G-6-P. Durante la fase oxidativa, se produce NADPH, mientras que durante la fase no oxidativa, se producen pentosas. En condiciones hiperglucémicas, se inhibe la entrada de G-6-P en la vía de fosfato de pentosa, lo que conduce a una menor viabilidad y migración de las células endoteliales . Además, la inhibición de la vía de la pentosa fosfato conduce al estrés oxidativo y a la disfunción endotelial , mientras que la sobreexpresión de la deshidrogenasa G-6-P, la primera enzima limitante de la vía de la pentosa fosfato, disminuye el estrés oxidativo endotelial . La vía de biosíntesis de hexosamina convierte la fructosa-6-fosfato (un intermediario glicolítico) en uridina 5′-difosfato N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc), que en condiciones normales se utiliza para la glicosilación de proteínas. Sin embargo, en las células endoteliales diabéticas, la glicosilación inducida por hiperglucemia inhibe la activación y angiogénesis de la óxido nítrico sintasa endotelial (ENOS). En la vía del poliol, la aldosa reductasa convierte la glucosa en sorbitol, utilizando NADPH. El sorbitol luego se convierte en fructosa y 3-desoxiglucosona, un precursor para la formación de productos finales de glicación avanzada (AGEs). La sobreproducción de AGEs, que ocurre durante la diabetes, causa una variedad de efectos perjudiciales en las células endoteliales al unirse al receptor de productos finales de glicación avanzada (RAGE), como el aumento de la permeabilidad de las células endoteliales , la inhibición de la actividad de la eNOS , el impacto en el sistema de coagulación y la activación de la NADPH oxidasa (NOX) y NF-kB . Durante la vía de glicación, los intermedios glicolíticos se convierten en metilglioxal, que modifica el ADN y las proteínas. La regulación ascendente de esta vía se ha implicado en la miocardiopatía diabética, lo que lleva a una inhibición de la actividad de la eNOS en las células endoteliales .

Hiperglucemia y permeabilidad endotelial vascular

En la diabetes, la hiperglucemia es causada por niveles reducidos de insulina y/o resistencia a la insulina, lo que lleva a niveles excesivos de glucosa circulando en el plasma sanguíneo. Un nivel de azúcar en sangre con un rango constante entre ~5,6 y 7 mmol/L se considera hiperglucémico, mientras que una concentración superior a 11,1 mmol / L se considera diabética. Sin embargo, los síntomas generalmente no se notan hasta que los niveles de azúcar en la sangre alcanzan niveles aún más altos de ~15-20 mmol/L. Curiosamente, la hiperglucemia a corto plazo, causada por la interrupción de la insulina, se asocia con un aumento de la función contráctil sistólica miocárdica en pacientes diabéticos tipo 2 con o sin insuficiencia cardíaca . Los niveles crónicos de glucosa en sangre superiores a 7 mmol / L pueden provocar trastornos metabólicos en las células endoteliales e inducir daño a los órganos, como se muestra en la Fig. 2.

Trastorno metabólico inducido por hiperglucemia en células endoteliales. Durante la diabetes, se inhibe la entrada de glucosa-6-fosfato en la vía de fosfato de pentosa. Esto causa una reducción en la producción de NADPH y una acumulación de H2O2, que ambos contribuyen al estrés oxidativo en las células endoteliales diabéticas

La evidencia experimental indica que las condiciones hiperglucémicas promueven una mayor permeabilidad de la capa de células endoteliales en el miocardio, al tiempo que disminuyen la densidad capilar . Un mecanismo potencial para este aumento de la permeabilidad durante la diabetes es la activación de la vía de señalización diacilglicerol (DAG)-PKC . La PKC es una familia de serina-treonina quinasas. La superfamilia PKC se puede clasificar en tres subfamilias: PKC clásico (cPKC; α, β1, β2 y γ), PKC nuevo (nPKC; δ, ε, η, θ y μ) y PKC atípico (aPKC: ζ, λ/ι). La activación de cPKC y nPKC depende de DAG, mientras que la activación de aPKC no depende de DAG . Se notificó previamente que las subfamilias dependientes de DAG cPKC y nPKC estaban asociadas con permeabilidad vascular en diabetes . La activación de esta vía puede contribuir a la disfunción endotelial diabética al aumentar la permeabilidad de las células endoteliales y la adhesión de leucocitos en varios tejidos, incluidos el corazón, la retina y el riñón . El mecanismo por el cual la activación de la PKC conduce a un aumento de la permeabilidad de las células endoteliales sigue sin estar claro. Recientemente se ha demostrado en células endoteliales de venas umbilicales humanas (HUVEC) que la hiperglucemia conduce a la fosforilación de la cadena ligera de miosina (MLC) por PKC, que a su vez causa la fosforilación de VE-cadherina tirosina y la interrupción de las uniones adherentes . Las proteínas asociadas con uniones estrechas endoteliales incluyen proteínas transmembrana, andamiaje y señalización . En particular, las proteínas transmembranarias ocludina, tricelulina, la familia claudina y las moléculas de adhesión a uniones, junto con las proteínas de andamio zonula ocludens (ZO−1, -2 y -3), desempeñan un papel importante en la formación y regulación de uniones estrechas . La activación mediada por hiperglucemia de la PKC está implicada en el desarrollo de estrés oxidativo y se acompaña de una liberación excesiva de radicales libres, que promueven la disfunción de la barrera endotelial en muchas afecciones vasculares, incluidas la diabetes y la isquemia cerebral.

Inhibición del óxido nítrico inducida por la diabetes

Otro sello distintivo de la disfunción endotelial es una deficiencia en la biodisponibilidad del NO, junto con una variedad de otros factores vasoactivos producidos por las células endoteliales. En condiciones saludables, el endotelio libera vasodilatadores, como el NO, la prostaciclina y la bradiquinina, así como vasoconstrictores, como los prostanoides vasoconstrictores, la endotelina y la angiotensina-II. El equilibrio entre la liberación de vasoconstrictores y vasodilatadores por parte de las células endoteliales ayuda a mantener la estructura vascular coronaria. Durante la miocardiopatía diabética, se produce un desequilibrio entre la liberación de factores constrictores y relajantes, como se muestra en la Fig. 3. Las condiciones diabéticas causan una regulación ascendente de varios vasoconstrictores. Por ejemplo , se ha observado un aumento en la producción de endotelina en el corazón diabético, lo que puede conducir a hipertrofia de vasos y aumento de la fibrosis miocárdica, ambas características de la miocardiopatía diabética . Es importante destacar que los prostanoides vasoconstrictores, incluidas la prostaglandina vasoconstrictora H2 (PGH2), el tromboxano A2 (TXA2) y el PGF2a, también se mejoran en la diabetes. Estos productos, a su vez, regulan al alza la NAPDH oxidasa y las fosfodiesterasas de tipo 4 y tipo 5 (PDE4 y PDE5), lo que resulta en un aumento de la producción de ROS, la degradación de cAMP y cGMP y la vasoconstricción . Además, en las células endoteliales diabéticas, hay una respuesta alterada de hiperpolarización endotelial dependiente (HDE) . Hay arterias más pequeñas en las que la vasodilatación mediada por endotelio se ve afectada predominantemente por la HDE en las células musculares lisas vasculares. La HDE causa la relajación del músculo liso vascular al hiperpolarizar su membrana celular y cerrar los canales de calcio operados por voltaje, lo que lleva a una reducción de los niveles de calcio libre intracelular .

Effect of diabetic endothelial dysfunction on vasodilators and vasoconstrictors. Hyperglycemia in diabetes decreases vasodilation through the decreased bioavailability of nitric oxide (NO) and prostacyclin (PGI2). It also caused an increase in endothelium-derived contracting factors including prostanoids, endothelin-1 (ET-1), angiotensin-II (Ang-II), dinucleotide uridine adenosine tetraphosphate (UP4A), ROS, and cyclooxygenase (COX)-derived prostanoids. Célula endotelial EC, célula de músculo liso CMC

Un factor vasoactivo clave involucrado en la relajación dependiente del endotelio es el NO. En presencia de oxígeno, el NO se sintetiza a partir de L-arginina y NADPH en una reacción catalizada por la óxido nítrico sintasa (NOS). En los vasos diabéticos, sin embargo, se pierde esta respuesta vasodilatadora NO dependiente . Esta deficiencia puede ser causada por la inactivación del NO debido a un aumento de radicales libres en lugar de por la reducción de la actividad o expresión de eNOS . El tratamiento de HUVEC y células endoteliales del corazón de rata con D-glucosa conduce a un aumento en la generación de intermedios reactivos de oxígeno (ROI) . Además, hay un aumento en las concentraciones de ROS mitocondriales en las células endoteliales coronarias de ratas diabéticas . Además, la vasodilatación dependiente del endotelio en ratas diabéticas se puede restaurar mediante el tratamiento con antioxidantes , y el tratamiento de aortas de ratas diabéticas y hámsteres inducidos por STZ con superóxido dismutasa (un eliminador específico de aniones superóxido) mejora la relajación dependiente del endotelio . Esta evidencia sugiere un papel de los antioxidantes en la mejora de la función cardíaca al prevenir la disfunción endotelial en presencia de diabetes.

Se han propuesto varios mecanismos para explicar cómo un aumento del estrés oxidativo puede conducir a una disminución de la disponibilidad de NO en las células endoteliales diabéticas, como la biodisponibilidad reducida de tetrahidrobiopterina (BH4) (oxidación de BH4) y el desacoplamiento de eNOS . El NOX es una enzima involucrada en la señalización de las células endoteliales. Cataliza la reducción de oxígeno a aniones superóxido (O2−) mediante el uso de NADPH como donante de electrones. En condiciones de alta resistencia a la glucosa y a la insulina, aumenta la actividad de NOX y, por lo tanto, la producción de aniones superóxido . Los aniones superóxido reaccionan con NO para formar peroxinitrito (ONOO−). El peroxinitrito causa el desacoplamiento de eNOS, como se describe en la Fig. 4. El peroxinitrito conduce a la oxidación de BH4, un cofactor necesario para la actividad de NOS . Sin embargo, algunas evidencias sugieren que el agotamiento de BH4 no es la causa principal de disfunción endotelial in vivo durante períodos de estrés oxidativo . Aunque se ha demostrado que la suplementación con BH4 es un tratamiento eficaz para suprimir la producción de aniones superóxido y mejorar la vasodilatación en el endotelio, muchos de estos estudios se realizaron con concentraciones de BH4 que son 100 veces mayores que las concentraciones fisiológicas. Así pues, se han propuesto otros mecanismos. Por ejemplo, el peroxinitrito puede causar oxidación del centro de tiolato de zinc de la eNOS, lo que resulta en el desacoplamiento de la eNOS .

Mecanismo de desacoplamiento de eNOS. Durante la diabetes, la hiperglucemia activa la NAD (P)H oxidasa (NOX), que es responsable de convertir el oxígeno en el anión superóxido (O2-), consumiendo NADPH durante la reacción. El superóxido reacciona con el NO para formar peroxinitrito (ONOO-). Se cree que el peroxinitrito es la principal causa de desacoplamiento de eNOS en las células endoteliales. En condiciones fisiológicas normales, el NO es sintetizado por eNOS a partir de L-arginina y oxígeno, utilizando BH4 como cofactor. Sin embargo, durante el desacoplamiento de eNOS, ENOS produce superóxido en lugar de NO, lo que conduce al estrés oxidativo en las células endoteliales. Se cree que el peroxinitrito reacciona con BH4, y que esta pérdida de BH4 es el mecanismo principal por el cual la eNOS se desacopla. Sin embargo, evidencia más reciente sugiere que otros mecanismos pueden estar involucrados

Otros mecanismos están involucrados en la disfunción endotelial NO inducida en la diabetes. Un inhibidor endógeno de la NO sintasa, la dimetilarginina asimétrica (ADMA), se encuentra en niveles elevados en pacientes con diabetes tipo 2 . El deterioro alto de la actividad de la dimetilarginina dimetilaminohidrolasa (DDAH) inducido por la glucosa causa acumulación de ADMA y puede contribuir a una reducción de la expresión de NO y a la disfunción vasodilatadora endotelial en la diabetes . El enfriamiento del NO por edades en la diabetes juega un papel importante en el desarrollo de deterioro vasodilatador .

Estrés mito-oxidativo y disfunción mitocondrial en la diabetes

Muchas pruebas indican que el metabolismo miocárdico está alterado en la diabetes, lo que probablemente contribuye a la miocardiopatía diabética. Las mitocondrias son el centro del metabolismo y, por lo tanto, es probable que se vean afectadas por el deterioro del metabolismo asociado con la diabetes. El estrés oxidativo ocurre cuando hay un desequilibrio entre la producción de ROS, que incluyen O2−, NO, el radical hidroxilo, peróxido de hidrógeno y peroxinitrito, y la capacidad de la célula para desintoxicar intermedios reactivos. La hiperglucemia media la inducción de estrés oxidativo en la patogénesis de complicaciones diabéticas, incluida la miocardiopatía diabética . Por ejemplo, la hiperglucemia conduce a un aumento de ROS mitocondriales en las células endoteliales diabéticas, lo que causa daño oxidativo en el ADN. Este daño activa la vía poliADP-ribosa polimerasa (PARP-1), como se muestra en la Fig. 5, una vía involucrada en la lesión del ADN. Su activación estimula la transferencia de unidades ADP-ribosa de NAD + a proteínas nucleares, lo que resulta en el agotamiento de NAD + y ATP de la célula. La inhibición de PARP-1 en las células endoteliales puede prevenir la disfunción endotelial causada por la diabetes . La activación de PARP-1 también conduce a la inhibición de la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) , causando la acumulación de intermedios glicolíticos. Estos intermedios se desvían a varias vías diferentes, incluida la vía de biosíntesis de hexosamina, la vía de poliol y la vía de glicación, todas las cuales están aumentadas en las células endoteliales hiperglucémicas .

los Efectos del estrés oxidativo mitocondrial en la función endotelial. Durante la diabetes, hay un aumento en el estrés oxidativo mitocondrial, que causa daño al ADN mitocondrial. Esto activa la vía PARP-1 en el núcleo de las células endoteliales, que ha sido implicada en respuesta a la lesión del ADN. Se ha demostrado que la activación de PARP-1 inhibe la Gliceraldehído-3-Fosfato Deshidrogenasa (GAPDH), una enzima clave involucrada en la glucólisis. Esta inhibición causa la acumulación de intermedios glicolíticos, que se desvían hacia la vía del poliol, la vía de biosíntesis de hexosaminas o la vía de glicación. Todas estas vías contribuyen a la disfunción endotelial. El color azul representa el núcleo y el verde representa la mitocondria

Esfingosina-1-fosfato (S1P), que se une a los receptores S1P (S1PRs), también regula una serie de actividades biológicas en las células endoteliales. Recientemente se ha demostrado que los altos niveles de glucosa mejoran la generación de ROS y reducen notablemente el NO en las células endoteliales y que este efecto se invierte completamente por inducción de S1PR1 o reducción de S1PR2 . Este hallazgo sugiere que S1PR1 y S1PR2 juegan un papel crucial en la disfunción endotelial causada por la producción de ERO inducida por hiperglucemia.

Además, la sobreproducción inducida por hiperglucemia de ROS mitocondriales (mtROS) en células endoteliales cultivadas puede ser inhibida por la activación de AMPK , que parece funcionar a través de la regulación ascendente de MnSOD (un antioxidante específico mitocondrial) y UCP2 . En pacientes con enfermedad de las arterias coronarias y diabetes tipo 2, los niveles elevados de mtROS en el endotelio provocaron un aumento de la activación de la AMPK, lo que respalda el papel de la AMPK en la protección contra el estrés oxidativo . La regulación ascendente de la AMPK en el endotelio de ratones diabéticos también puede prevenir la disfunción endotelial . Por lo tanto, la AMPK puede ser un nuevo objetivo terapéutico en el tratamiento de la diabetes al mejorar la homeostasis de la glucosa en sangre, los perfiles de lípidos y la presión arterial . En conjunto, estos hallazgos sugieren que la inhibición de ROS puede proporcionar efectos beneficiosos en la prevención de la miocardiopatía diabética.

También hay un desequilibrio entre la fisión mitocondrial y la fusión en las células endoteliales diabéticas, que puede estar relacionado con un aumento del estrés oxidativo. La fisión mitocondrial se define como la división de una mitocondria en dos mitocondrias separadas, lo que lleva a la eliminación de mitocondrias dañadas y disfuncionales. La fusión mitocondrial es la fusión de dos o más mitocondrias en una mitocondria, lo que permite la formación de una red dinámica que puede responder a los cambios metabólicos. Este equilibrio mantiene la función mitocondrial normal . Un desequilibrio entre la fisión mitocondrial y la fusión puede contribuir al desarrollo de disfunción endotelial en la diabetes . La exposición de las células endoteliales a la hiperglucemia conduce a un aumento de la fisión mitocondrial, que se puede mejorar al disminuir las concentraciones de aniones superóxido . Esta fisión puede ser causada por un aumento en la expresión de la proteína 1 relacionada con la dinamina (DRP1), un activador de la fisión mitocondrial, o una disminución en la atrofia óptica 1 (OPA1), un activador de la fusión mitocondrial . Por lo tanto, la disfunción mitocondrial en las células endoteliales representa un paso crucial en el desarrollo de la disfunción endotelial.