Por Charles W. O’Connell, MD

Introducción

La metformina es un agente de primera línea para la diabetes mellitus tipo 2 que a menudo se usa en monoterapia o en combinación con medicamentos orales para la diabetes. Es un miembro de la clase de la biguanida y su principal efecto deseado se expresa por la inhibición de la gluconeogénesis hepática. Además, la metformina aumenta la sensibilidad a la insulina, aumenta la utilización periférica de glucosa y disminuye la captación de glucosa en el tracto gastrointestinal. Fenformina, una biguanida utilizada anteriormente, retirada del mercado en la década de 1970 debido a su asociación con numerosos casos de acidosis láctica. La metformina se utiliza actualmente ampliamente en el tratamiento de la diabetes y es la biguanida recetada con más frecuencia en todo el mundo. La dosis terapéutica de metformina oscila entre 850 mg y un máximo de 3000 mg al día y se divide típicamente en dosis dos veces al día. Se utiliza principalmente en el tratamiento de la diabetes, pero se ha utilizado en otras afecciones asociadas con la resistencia a la insulina, como el síndrome de ovario poliquístico. MALA es un evento raro pero bien informado que ocurre tanto con uso terapéutico como con estados de sobredosis.

Presentación del caso

Una mujer de 22 años se presenta en el Departamento de Emergencias después de haber sido encontrada junto con una nota de suicidio de su familia. Se creía que había tomado una cantidad desconocida, pero grande, de metformina de su marido. Llega a la sala de emergencias casi 10 horas después de la ingestión. Estaba agitada, pero conversada. Informa que tiene náuseas y sentimientos vagos de malestar y está muy angustiada por el estado de su esposo gravemente enfermo. Tiene algunas laceraciones superficiales autoinfligidas en el antebrazo anterior izquierdo. Sus asignaciones vitales a la llegada fueron: T 98.9 grados Fahrenheit, HR inicialmente 140 lpm que mejoró a 110 lpm poco después de la llegada, BP 100/50, RR 22, O2 sat 98% en el aire de la habitación. En el examen, estaba agitada e inquieta, con taquicardia notoria y los pulmones estaban limpios a auscultación con respiraciones ligeramente rápidas. Está alerta y orientada a la persona, el lugar y el tiempo sin rigidez ni clonus. Tenía algunas laceraciones lineales superficiales autoinfligidas. La telemetría cardíaca mostró taquicardia sinusal compleja estrecha. El análisis de laboratorio de la sangre recolectada poco después de la llegada mostró los siguientes gases sanguíneos: pH 7,16, pCO2 30 mmHg y bicarbonato de 15. El panel metabólico completo fue significativo para un sodio de 144 mEq/L, cloruro de 105 mEq/L, bicarbonato de 15 mEq/L y creatinina de 1,2 mg / dL. La brecha aniónica se calculó en 24. Otros laboratorios incluyen: etanol 105 mg/dL, lactato de 8.las concentraciones de 7 mmol/L (rango normal 1-1, 8 mmol/L), acetaminofén y salicilato no se midieron.

Preguntas

1. ¿En qué escenarios clínicos se debe sospechar la intoxicación por metformina?
2. ¿Qué pruebas de laboratorio pueden ser útiles en el tratamiento de la intoxicación por metformina?
3. ¿Cuándo se debe utilizar la diálisis en el tratamiento de la acidosis láctica asociada a metformina (MALA)?

Epidemiología

MALA es una complicación rara pero potencialmente letal asociada con el uso de metformina. Se cree que la incidencia es de 2 a 9 casos por cada 100.000 pacientes al año. La acidosis láctica es aproximadamente 20 veces menos frecuente con metformina que con fenformina.

Fisiopatología

El mecanismo exacto y el papel de la metformina en el entorno de la MALA es un tema controvertido. El mecanismo para la reducción de la gluconeogénesis hepática se debe a la inhibición del complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial que causa una disminución en la producción de ATP celular. La gluconeogénesis, un proceso energéticamente costoso, se reduce como resultado de un estado de energía deteriorado. Es este deterioro mitocondrial el que conduce a una acumulación de ácido láctico, un sustrato de la gluconeogénesis estancada. Es un medicamento de uso muy común, pero MALA es una entidad clínica bastante rara. El papel de la metformina en el desarrollo de acidosis láctica no ha sido completamente dilucidado y se complica aún más en la literatura por muchos casos notificados de MALA sin concentraciones elevadas de metformina.

La metformina no sufre metabolismo hepático y se excreta principalmente inalterada a través del sistema renal. Las condiciones predisponentes que conducen a insuficiencia renal se asocian típicamente con MALA. MALA probablemente debería clasificarse en entidades separadas: 1) sobredosis agudas asociadas con acidosis láctica 2) aquellos con causas subyacentes de acumulación de metformina y lactato y 3) aquellos con acidosis láctica coincidente de otra etiología en lugar de causal de metformina. MALA es extremadamente rara cuando se prescribe a grupos de bajo riesgo menos propensos a desarrollar acidosis láctica y se evita en personas con alcoholismo, insuficiencia cardíaca y enfermedad respiratoria significativa. Una revisión Cochrane concluyó que el uso terapéutico de metformina no se asocia con un aumento del riesgo de acidosis láctica si no hay contraindicaciones. A diferencia de las sulfonilureas, no se asocia típicamente con hipoglucemia en el entorno de sobredosis o envenenamiento, con la excepción de casos raros de enfermedad crítica con disfunción celular sistémica.

Manifestaciones clínicas

La MALA es potencialmente letal y su identificación es crucial. Puede ser un diagnóstico difícil en un contexto de antecedentes limitados. Los síntomas típicos pueden ser bastante nebulosos e incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos, malestar, mialgia y mareos. La taquipnea en la respuesta fisiológica a la acidosis metabólica puede ser un signo temprano. Los efectos secundarios gastrointestinales son un efecto secundario común con el uso terapéutico de metformina en ausencia de acidosis láctica. En casos más graves puede presentarse con alteración del estado mental, coma, hipotensión, hipotermia e insuficiencia respiratoria.

El MAL a menudo se asocia con insuficiencia renal de nueva aparición, por lo que condiciones concurrentes como sepsis, insuficiencia cardíaca e hipovolemia por pérdidas de líquidos a menudo precipitan la aparición del MAL. Estas comorbilidades y enfermedades simultáneas pueden proporcionar un desafío diagnóstico en la capacidad de determinar si la metformina es la culpable o solo un espectador en el desarrollo de acidosis láctica grave.

Diagnóstico

La tríada clásica de MALA es insuficiencia renal, acidosis láctica grave y concentraciones elevadas de metformina. Sin embargo, la concentración de metformina no suele ser una prueba de laboratorio fácil de obtener en la mayoría de los hospitales. La sobredosis de metformina también puede producirse en ausencia de insuficiencia renal, especialmente en sobredosis agudas. Por lo tanto, el diagnóstico oportuno a menudo se basa en manifestaciones clínicas y en la dependencia de marcadores sustitutos en el contexto de la historia clínica para hacer el diagnóstico. La acidosis láctica se define típicamente como un pH inferior a 7,35 y lactato sanguíneo = 5 mmol/L. La acidosis láctica severa ciertamente no es específica de MALA y está asociada con muchas otras afecciones que amenazan la vida, como el intestino isquémico y la sepsis, así como otras exposiciones tóxicas como cianuro, monóxido de carbono, sulfuro de hidrógeno, etc. Estos otros diagnósticos alternativos deben considerarse en el contexto de acidosis láctica grave. La creatinina a menudo se elevará como marcador de insuficiencia renal, pero puede ser normal, especialmente en el contexto de sobredosis agudas. La medición de la concentración de metformina se debe obtener cuando esté disponible, sin embargo, rara vez se dispone de resultados de manera oportuna para ser útiles en el tratamiento inicial y el manejo clínico.

Tratamiento

El manejo inicial de la MALA es en gran medida de apoyo e incluye oxígeno suplementario, así como soporte para las vías respiratorias y el ventilador. El carbón activado se puede considerar en pacientes conscientes que se presentan poco después de la ingestión. Inicialmente, se debe administrar cristaloide intravenoso para resucitar a pacientes hipotensos. Los pacientes que no responden a la administración de líquidos deben recibir vasopresores. El bicarbonato de sodio se puede considerar en pacientes con acidemia grave que son refractarios a otras medidas de apoyo, pero su uso y eficacia son controvertidos. La identificación y el tratamiento de las afecciones subyacentes que pueden haber contribuido al desarrollo de MALA es de suma importancia. Obviamente, el cese de la metformina en el contexto de la insuficiencia renal es un factor clave tanto en la prevención como en el tratamiento de la MALA.

la Metformina es dializable. Se recomienda la eliminación extracorpórea en caso de intoxicación grave con metformina. Algunas recomendaciones generales para iniciar la diálisis son las siguientes: 1) concentración de lactato superior a 20 mmol/L 2) pH inferior o igual a 7,0 3) shock 4) disminución del nivel de conciencia y 5) fracaso de otros cuidados de apoyo estándar. La hemodiálisis intermitente es la opción de tratamiento inicial de elección. La hipotensión puede hacer que la hemodiálisis sea un esfuerzo desafiante.

Discusión de preguntas de casos

1. ¿En qué escenarios clínicos se debe sospechar la intoxicación por metformina?Respuesta: La intoxicación por metformina y MALA pueden presentarse con una presentación clínica bastante nebulosa. La identificación de acidosis y la obtención de una historia clínica de exposición a metformina son componentes esenciales del diagnóstico.
2. ¿Qué pruebas de laboratorio pueden ser útiles en el tratamiento de la intoxicación por metformina?Respuesta: La intoxicación por metformina y MALA pueden presentarse clínicamente de manera inespecífica. El estado mental alterado, el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos, la taquipnea, la hipotensión en una persona que toma metformina en forma terapéutica o en sobredosis deben suscitar sospechas de MALA. La identificación de una acidosis láctica inexplicable es a menudo una primera pista. Los pacientes tratados con metformina con un deterioro reciente de la función renal suelen ser los desencadenantes del desarrollo de MALA. El panel de química sérica, el ácido láctico y los gases sanguíneos pueden ser útiles para establecer un diagnóstico presunto de intoxicación por metformina cuando se correlaciona con la historia clínica y las manifestaciones. Estas pruebas también pueden ser útiles para controlar la respuesta a la terapia. Las concentraciones de metformina pueden ser útiles para confirmar el diagnóstico, pero esta prueba generalmente no está disponible de manera oportuna para guiar las decisiones clínicas al lado de la cama.
3. ¿Cuándo se debe utilizar la diálisis en el tratamiento de la MALA?Respuesta: La metformina es eliminada principalmente por los riñones y la MALA a menudo se presenta en el entorno de la insuficiencia renal. Las pautas generales para iniciar la diálisis incluyen la presencia de acidosis láctica grave con ph < 7,0 o lactato mayor de 20 mmol/L, shock, estado mental alterado y fracaso de otros cuidados de apoyo.

Conclusión del caso

El paciente fue ingresado en la unidad de cuidados intensivos y se le administró vigorosamente hidratado con solución salina normal para tratar la hipotensión con presión arterial sistólica en los 80-90 mmHg durante la noche. Los niveles de acidosis y ácido láctico desaparecieron en las siguientes 24 horas y los niveles de creatinina permanecieron normales. Fue dada de alta en el día 2 del hospital después de ser absuelta por psiquiatría.