La cirugía citorreductora Es la Mejor Manera de Afectar los Resultados de Supervivencia

Antecedentes

Históricamente, la cirugía citorreductora o citorreductora ha sido la piedra angular del tratamiento para el cáncer de ovario avanzado. Propuesta inicialmente por Meigs en 1934, la cirugía de citorreducción primaria (PDS) se ha asociado repetidamente con una mejor supervivencia general (SG). Sin embargo, este enfoque es objeto de mucho debate. Algunos proveedores cuestionan el valor de la cirugía de citorreducción extensa como primer paso en el tratamiento del cáncer de ovario avanzado, argumentando en su lugar el uso de quimioterapia neoadyuvante (NACT, por sus siglas en inglés). Los únicos dos estudios prospectivos aleatorizados publicados que comparan PDS y NACT son el ensayo 55971 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) y el ensayo CHORUS. Estos han servido de base para quienes defienden el enfoque de la NACT.

El estudio EORTC 55971 fue realizado por el Grupo de Cáncer Ginecológico de EORTC y el Grupo de Ensayos Clínicos del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá. De 1998 a 2006, EORTC 55971 inscribió a más de 600 mujeres con cáncer de ovario avanzado voluminoso en estadio III o IV. Los investigadores no notificaron diferencias significativas en la supervivencia sin progresión (SSP) ni en la SG entre los dos grupos de tratamiento, y concluyeron que la NACT con cirugía de citorreducción a intervalos (IDS) no fue inferior a la SDP y posiblemente más segura que esta.

El ensayo CHORUS, en el que se inscribieron y aleatorizaron más de 550 mujeres con cáncer de ovario avanzado, respaldó estos resultados y concluyó que el NACT/IDS produjo una supervivencia comparable y una disminución de la morbilidad quirúrgica, en comparación con el SPD.

En 2016, la Sociedad de Oncología Ginecológica y la Sociedad Americana de Oncología Clínica publicaron directrices de práctica clínica para el uso de NACT en el contexto de cáncer de ovario avanzado recién diagnosticado. Se incluyó una recomendación de que las mujeres con enfermedad resecable que eran aptos para PDS podría ofrecer NACT o PDS. Esta recomendación se basó, en gran parte, en las conclusiones de los ensayos aleatorizados mencionados anteriormente.

Argumentamos que la SPD es la mejor opción de tratamiento para las mujeres con enfermedad resecable que son médicamente aptas para cirugía, y que la NACT no es equivalente a la SPD en esta población.

La generalización de los ensayos EORTC y CHORUS

Enfermedad residual

La cirugía de cáncer de ovario es diferente de otras cirugías de cáncer en que el objetivo es resecar todos los implantes tumorales macroscópicos, en lugar de dejar un margen microscópico. En 1975, Griffiths reportó una asociación entre la supervivencia y el diámetro máximo de la enfermedad residual después de la SPD. Desde entonces, numerosos estudios han demostrado que la eficacia quirúrgica máxima, demostrada por la cantidad de enfermedad residual, es el único factor pronóstico modificable significativo (factores como la edad, el grado tumoral, el estadio, etc., no son modificables) para la supervivencia, aparte del tipo de quimioterapia posoperatoria administrada. Sin embargo, la resecabilidad no formó parte de los criterios de inclusión preoperatoria en el ensayo EORTC ni en el ensayo CHORUS. Por lo tanto, solo el 41% de los pacientes quedaron con enfermedad residual de menos de 1 cm (es decir, se citaron de forma óptima). Esto significa que la mayoría de los pacientes en los que se intentó la SPD tuvieron un resultado quirúrgico subóptimo; incluso los partidarios más fervientes de la SPD admitirían que la cirugía subóptima no mejora la supervivencia. Las tasas óptimas de citorreducción notificadas en la literatura oscilan entre el 15% y más del 85%. Los centros con experiencia en cirugía citorreductora de tumores de ovario suelen lograr tasas de resección óptimas de 75% o más. Estas conclusiones plantean dos cuestiones:

1) ¿Fueron las cirugías de citorreducción primaria intentadas en EORTC 55971 y los ensayos CHORUS equivalentes a las que se encontrarían en centros de atención terciaria de alto volumen, especializados y con más experiencia?

2) ¿La población de pacientes estaba sesgada hacia los casos que eran más difíciles de resecar?

Valor del esfuerzo quirúrgico máximo

En el ensayo EORTC, el tumor residual se documentó con mayor frecuencia en el diafragma, el peritoneo abdominal y la pelvis. En última instancia, la decisión de depilar depende de la formación y la experiencia del cirujano. Los paradigmas quirúrgicos han cambiado desde que estos ensayos comenzaron a reclutar pacientes hace más de una década. Muchos ginecólogos oncólogos se han movido hacia cirugías más extensas y radicales en un intento de disminuir la enfermedad residual en el momento de la PDS. Las cirugías de citorreducción ahora incluyen procedimientos abdominales superiores más extensos, como extirpación y/o resección de diafragma, esplenectomía, pancreatectomía distal, resección hepática parcial, colecistectomía y resección de tumor de porta hepatis. Estos procedimientos extensos requieren la utilización de todos los recursos quirúrgicos de una institución. El paciente merece el tratamiento que sea necesario para lograr una citorreducción máxima de forma segura. La resección segura de la enfermedad diafragmática y peritoneal puede estar más allá de la capacidad de un cirujano ginecológico general o de oncología ginecológica; sin embargo, estos procedimientos están dentro de las capacidades de un cirujano hepatobiliar o de un oncólogo quirúrgico general. Los abordajes contemporáneos que mejoran el arsenal quirúrgico en el cáncer de ovario avanzado han dado como resultado tasas más altas de resección macroscópica completa y resección óptima (enfermedad residual ≤ 1 cm) y, en consecuencia, una SG más larga. Múltiples estudios estadounidenses e internacionales han demostrado la viabilidad y la seguridad de un abordaje quirúrgico más radical en centros especializados, con morbilidad, mortalidad y el momento de la quimioterapia sin diferencias estadísticas de lo que se observa con la cirugía limitada a la pelvis.

Supervivencia

Aunque los ensayos controlados aleatorizados (ECA) son el estándar de oro para determinar la mejor opción de tratamiento, no carecen de limitaciones. Lo más notable es que los resultados no se pueden generalizar a poblaciones que no están representadas en el estudio. Los ECA generalmente representan un subconjunto muy distinto de una población. Los ensayos EORTC y CHORUS son ejemplos principales de este potencial de sesgo de selección.

La SSP y la SG para los grupos de NACT de los ensayos EORTC y CHORUS concuerdan con los descritos en otros estudios de NACT; sin embargo, la mediana de tiempos de supervivencia de 23 a 30 meses en los grupos de SDP es muy baja. Otros ECA en esta población de pacientes sometidos a cirugía primaria informan de una mediana de supervivencia de 45 a 66 meses. Además, en una revisión retrospectiva de una muestra idéntica de pacientes tratados durante el mismo período de tiempo en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), se demostró una mediana de supervivencia de 50 meses para todos los pacientes tratados con SPD, y en una publicación más reciente de MSKCC se notificó una mediana de supervivencia de 72 meses para todos los pacientes que se sometieron a SPD, independientemente del estado residual de la enfermedad (incluidos los que tuvieron citorreducción óptima y los que tuvieron una reducción subóptima). Las grandes diferencias de supervivencia entre EORTC 55971 y CHORUS y la serie MSKCC nos llevan a inferir que puede haber habido un sesgo de selección en los ensayos EORTC y CHORUS. Probablemente hubo algunas características únicas en aquellos pacientes que los proveedores eligieron reclutar y/o aquellos dispuestos a ser aleatorizados. Por ejemplo, las mujeres del ensayo CHORUS eran mayores, tenían una proporción más alta de tumores mal diferenciados y tenían un estado funcional más precario que las pacientes de otros estudios comparables. Además, en ambos juicios las tasas de contratación fueron sorprendentemente bajas. La mediana de tiempo quirúrgico más corta de lo esperado de 165 minutos en el grupo de SPD también es una indicación del compromiso quirúrgico, la experiencia y la exhaustividad de los equipos quirúrgicos. A pesar de la inclusión de algunos centros de muy alto volumen, cada institución grande reclutó solo de 1 a 2 pacientes por año en promedio. ¿Quiénes eran estos pacientes y cómo se manejaban los pacientes restantes no reclutados? No podemos extrapolar datos de esta población de pacientes, que puede que ya hayan tenido un pronóstico más precario en comparación con la paciente promedio con cáncer de ovario avanzado.

Resistencia a la quimiorresistencia

En el momento del diagnóstico y el inicio del tratamiento, un paciente presenta un tumor compuesto de células quimiosensibles y quimiorresistentes. La citorreducción quirúrgica elimina la gran mayoría de las células tumorales de ambos tipos y disminuye la cantidad de células que pueden mutar espontáneamente en fenotipos resistentes a los medicamentos. NACT es esencialmente una forma de » citorreducción química de tumores.»Sin embargo, si la quimioterapia es el primer tratamiento de un paciente, hay más células tumorales presentes y tienen un tiempo más largo para desarrollar una mayor resistencia a la quimiorresistencia. Además, la interrupción de la quimioterapia mediante la introducción de la IDS en la mitad de los 6 a 8 ciclos de quimioterapia puede dar a las células tumorales aún tiempo adicional para desarrollar quimiorresistencia. Esto plantea un riesgo significativo porque casi todos los pacientes cuya enfermedad recidiva eventualmente desarrollan quimiorresistencia, y 1 de cada 4 presenta enfermedad resistente al platino en el momento de su primera recidiva. El riesgo de presentar quimiorresistencia es mayor en los pacientes tratados con NACT, incluso si se logra una resección macroscópica completa en el momento de la cirugía. Además, los pacientes tratados con NACT tienen menos probabilidades de responder a una combinación de platino en el momento de la recidiva.

Selección de pacientes para NACT

Las tasas de utilización de NACT en los estadios IIIC y IV de la enfermedad han aumentado en la última década. Esto no es necesariamente algo malo, ya que la SPD no es apropiada para cada paciente diagnosticada con cáncer de ovario avanzado. Sin embargo, es imperativo que este aumento en el uso de NACT se produzca en la población de pacientes adecuada. El objetivo es personalizar la atención médica para que cada paciente reciba el mejor tratamiento para su carga tumoral específica, uno que le proporcione la SG más larga y la mejor calidad de vida posible. Los datos sugieren que los pacientes mayores de 75 años con bajo rendimiento y estado nutricional, que requerirían una cirugía extensa para lograr una citorreducción óptima, pueden recibir mejor atención con un enfoque neoadyuvante. Los pacientes que no se pueden extirpar de forma óptima también se tratan mejor con NACT. Recientemente, Makar et al publicaron un análisis de cinco ensayos de fase III, tres revisiones Cochrane y cuatro metanálisis. Los autores propusieron estratificar a las pacientes con cáncer de ovario avanzado en cinco categorías con base en los patrones de diseminación tumoral, la respuesta a la quimioterapia y el pronóstico, a fin de determinar mejor qué pacientes seleccionar para la SPD y cuáles para la NACT. Llegaron a la conclusión de que la NACT es preferible solo en los casos en que el bulto tumoral principal está restringido a la parte superior del abdomen y se relaciona con ascitis masiva o la presencia de diseminación miliar y/o metástasis mesentéricas masivas, que requerirían múltiples resecciones intestinales en el momento de la SDP. También señalaron que la NACT es preferible en el cáncer de ovario en estadio IV con metástasis intrahepáticas o pulmonares múltiples, o con ascitis masiva con diseminación miliar. En 2014, Suidan et al publicaron un algoritmo que identifica tres hallazgos clínicos y seis radiológicos asociados con un aumento del riesgo de resultados subóptimos en el momento de la SPD. Una vez validado, este algoritmo puede resultar una herramienta beneficiosa para la selección de pacientes. La laparoscopia para pacientes con resecabilidad cuestionable también puede ser útil en la selección de pacientes. Brinda al cirujano la oportunidad de evaluar la cavidad peritoneal y recolectar tejido sin someter al paciente a la morbilidad de una laparotomía que no mejorará la supervivencia.

Conclusión

La SPD seguida de quimioterapia a base de platino ofrece a las pacientes con cáncer de ovario avanzado la mejor probabilidad de supervivencia más prolongada. Si un paciente está en condiciones de someterse a cirugía y tiene una enfermedad potencialmente resecable, se le debe ofrecer una SPD. El NACT tiene sus beneficios, pero debe reservarse para las mujeres que se consideran inapropiadas para el manejo quirúrgico o que tienen hallazgos preoperatorios o laparoscópicos indicativos de enfermedad irresecable.

Debido a que las cirugías citorreductivas primarias pueden ser complejas, la preparación preoperatoria es crucial. Esto a veces requiere consulta con cirujanos generales, oncólogos quirúrgicos o cirujanos hepatobiliares, así como la disposición de estos colegas para ayudar, en el caso de que la enfermedad encontrada en el SPD sea difícil o imposible de extirpar para el oncólogo ginecológico. Este tipo de preparación puede ser difícil en centros médicos con menos experiencia en este tipo de cirugías y puede influir en la elección del proveedor de NACT en lugar de PDS. Siempre que sea posible, los pacientes con cáncer de ovario avanzado deben ser tratados por ginecólogos oncólogos experimentados en instituciones especializadas que ofrezcan el apoyo de infraestructura necesario para acomodar estos casos complejos. En su forma actual, el problema de la SPD frente a la NACT para el cáncer de ovario avanzado aún no se ha resuelto de manera adecuada. El international Trial on Radical Upfront Surgery in Advanced Ovarian Cancer (TRUST) está reclutando pacientes para centros con programas quirúrgicos sólidos y comprobados con médicos que están dispuestos a aleatorizar a todos los participantes elegibles. Es de esperar que los resultados de este estudio contribuyan a nuestra comprensión de esta cuestión. Hasta entonces, debemos confiar en un buen juicio clínico para seleccionar adecuadamente a los pacientes para cirugía primaria o quimioterapia primaria.

Divulgación financiera: Los autores no tienen ningún interés financiero significativo ni ninguna otra relación con el fabricante de ningún producto o proveedor de ningún servicio mencionado en este artículo.

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