Misión San Francisco de Solano marca el final del sendero de la misión. Esta vigesimoprimera y última misión fue fundada el 4 de julio de 1823 en lo que hoy es la ciudad de Sonoma. Cuando los Padres Franciscanos erigieron esta misión más al norte, culminó trescientos años de asentamiento hispano-mexicano en California, que databan de 1523. Misión San Francisco Solano fue la única misión fundada después de la independencia de México de España, y la única misión fundada sin la aprobación previa de la iglesia.

Misión Solano fue el hijo del padre José Altimira, quien mientras trabajaba en la cercana Misión de San Francisco de Asís, se sintió descontento y decidió comenzar su propia misión. Después de recibir el permiso del gobernador de California, Don Luis Arguello, se creó un plan para cerrar la Misión San Francisco de Asís y San Rafael, y transferir bienes e indios de la misión al nuevo complejo de la misión en Solano. Mientras construían la Misión Solano, los trabajadores se quedaron en estos barracones de madera, esperando que la misión permanente se construyera de adobe. Sin embargo, la construcción se detuvo temporalmente por orden del Padre Presidente de Sarria, ya que muchos en la diócesis sentían que la era de la misión estaba llegando a su fin. Se permitió que el trabajo se terminara en la misión cuando se acordó que la Misión San Francisco de Asís y la Misión San Rafael no se cerrarían.

La Misión Solano se encuentra al otro lado de la calle del cuartel militar de Sonoma, construido en 1836 por el general Vallejo. Es aquí donde se izó la primera bandera de oso sobre California el 14 de julio de 1846, proclamando a California una república mientras declaraba la independencia de México.

La iglesia de la Misión Solano fue construida en 1841 para reemplazar la estructura original que se había derrumbado. La falta de dinero impidió que los Padres crearan esta iglesia misionera de la manera elaborada a la que estaban acostumbrados en Europa. El ojo sobre el altar se conoce como» el ojo del cielo», que los padres dijeron permitió a Dios mantener un ojo vigilante en la iglesia. Dentro de la iglesia hay un retrato de este santo patrón de las misiones, Francis Solano, misionero de las misiones peruanas.

El terremoto de 1906 destruyó la misión, solo para verla restaurada gracias a los esfuerzos dedicados de grupos como La Liga de Hitos Históricos. El legado de las misiones de California vive en una Misión Solano como lo hace en el resto de esta cadena histórica.