Si bien las infecciones secundarias con patógenos bacterianos, virales y de otro tipo son fenómenos bien descritos en la gripe, el SARS, el MERS y otras enfermedades virales respiratorias, los datos sobre sobreinfecciones/coinfecciones en la neumonía por COVID-19 son limitados y aún están surgiendo. Se cree que la incidencia relativamente alta de infecciones graves y mortalidad en la COVID-19 se debe en parte a infecciones secundarias, junto con la falta de inmunidad natural y la replicación viral en el tracto respiratorio inferior, que conduce a lesiones pulmonares graves y síndrome de dificultad respiratoria aguda. En particular, existe el deseo de evitar procedimientos diagnósticos invasivos, como la broncoscopia y las imágenes radiológicas, como la tomografía computarizada (TC), con el fin de minimizar los procedimientos generadores de aerosoles y la exposición de los trabajadores de la salud. Esto ha creado un desafío diagnóstico algo único en la evaluación y el manejo de infecciones secundarias en esta población en relación con otras enfermedades virales respiratorias.

Aquí ofrecemos una breve revisión del conocimiento y la experiencia actuales con respecto a las infecciones secundarias en la COVID-19, con el fin de ayudar a los proveedores a tomar decisiones críticas de tratamiento en pacientes hospitalizados y/o gravemente enfermos con infección por SARS-CoV-2.

Proporcionaremos actualizaciones a medida que se disponga de nuevos datos y experiencia clínica.

Puntos clave

Si bien los datos son limitados, todavía están surgiendo y proceden principalmente de la experiencia internacional, observamos las siguientes tendencias:

• Se informa que las infecciones secundarias son comunes en pacientes hospitalizados con COVID-19 gravemente enfermos, abarcando entre el ~10% y el 30% de los casos con una frecuencia mucho mayor en el entorno de la UCI.
• Los pacientes con enfermedades graves tienen muchas más probabilidades (10 veces) de tener infecciones secundarias bacterianas/fúngicas que virales (2 veces).
• Los pacientes de UCI con enfermedad/intubación prolongada tienen detección más frecuente de patógenos gramnegativos multirresistentes, lo que probablemente refleja una infección adquirida en el hospital.
• Las coinfecciones en la COVID-19, en particular con otros virus respiratorios estacionales, son extremadamente comunes y se reflejan en tasas de seropositividad de hasta el 80% y positividad a la PCR de ~20%; estos no parecen estar por encima de los niveles básicos de infecciones virales respiratorias en pacientes que no pertenecen a la COVID-19 y que presentan síntomas respiratorios.
• La enfermedad por COVID-19 en niños parece ser menos grave, lo que puede reflejar diferencias subyacentes en inmunología o biología; sin embargo, hasta el 6% de los casos pediátricos de COVID-19 pueden ser graves o críticos.

Definiciones

De acuerdo con los CDC, una sobreinfección es una «infección posterior a una infección anterior, especialmente cuando es causada por microorganismos resistentes o que se han vuelto resistentes a los antibióticos utilizados anteriormente», mientras que una coinfección es una infección concurrente con la infección inicial. La diferencia es temporal: las coinfecciones ocurren simultáneamente, mientras que las superinfecciones se desarrollan después de la infección inicial. Si bien los dos términos se usan indistintamente en la literatura médica y la práctica clínica, y pueden o no involucrar los mismos conjuntos de patógenos, de hecho son entidades clínicas distintas.

Las superinfecciones y coinfecciones son comunes en las enfermedades virales respiratorias.

Los estudios han demostrado que hasta el 65% de los casos confirmados de laboratorio de infección por gripe se complican con co/superinfecciones bacterianas, la mayoría de las cuales oscilan entre el 11% y el 35% en un metanálisis. Las infecciones secundarias posteriores a enfermedades virales respiratorias afectan con mayor frecuencia al tracto respiratorio inferior, siendo Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae y Staphylococcus aureus los patógenos notificados con mayor frecuencia.

Las superinfecciones y coinfecciones pueden aumentar la patogénesis, aumentando la morbilidad y mortalidad de las infecciones virales.

De hecho, se cree que la mayoría de las muertes asociadas a la pandemia de gripe española de 1918 no fueron causadas por el propio virus H1N1, sino por neumonía bacteriana secundaria. La sobreinfección bacteriana también se asoció con las mayores tasas de morbilidad y mortalidad observadas durante las pandemias de gripe de 1957, 1968 y 2009. Por ejemplo, durante la pandemia de gripe porcina de 2009, se identificaron superinfecciones bacterianas en el 29% -55% de las muertes. La tormenta de citoquinas, o hipercitocinemia, describe la hiperactivación del sistema inmunitario que puede ser provocada o empeorada por infecciones secundarias. Esto puede llevar a una destrucción devastadora e irreparable del tejido pulmonar, ya que las citocinas proinflamatorias dañan los alvéolos, diminutos sacos en los pulmones responsables del intercambio de gases y la oxigenación.

Las superinfecciones y Coinfecciones son difíciles de diagnosticar

El diagnóstico de infecciones bacterianas secundarias generalmente requiere pruebas de muestras obtenidas por expectoración/inducción de esputo, hisopos nasofaríngeos/orofaríngeos de vías respiratorias, broncoscopia, toracocentesis y / o biopsia de tejido pulmonar. Las pruebas diagnósticas convencionales tienen poca sensibilidad para identificar los organismos etiológicos responsables de las infecciones respiratorias. En una revisión de 5.025 casos de neumonía bacteriana adquirida en la comunidad de los registros de la FDA de 1996 a 2007, solo 44,7% de los casos tenían un patógeno identificado. Incluso cuando los métodos convencionales basados en cultivos se combinan con técnicas moleculares más nuevas, como la PCR múltiple y la prueba de antígenos de orina, el 62% de los pacientes hospitalizados con neumonía permanecen sin un diagnóstico microbiológico .

Los estudios preliminares y la evidencia anecdótica de áreas de alta carga de COVID-19 en el extranjero sugieren que las superinfecciones son comunes, particularmente en casos graves. Un estudio que analizó los factores predictivos de mortalidad entre 150 casos de COVID-19 en Wuhan informó que de 68 muertes, 11/68 (16%) tuvieron infecciones secundarias, aunque no se proporcionaron más detalles. En otro estudio de Wuhan con 41 pacientes, las infecciones secundarias (definidas como cultivo respiratorio o hemocultivo positivo junto con síndrome clínico compatible) fueron una complicación notificada en el 31% de los pacientes en la UCI y en el 10% de los pacientes en general. Un breve informe que describe las características de 3.200 muertes relacionadas con la COVID-19 en numerosas regiones de Italia informó de «sobreinfección en el 8,5%» de los casos, pero no se proporcionaron más detalles.

Una revisión exhaustiva de 221 pacientes con neumonía por SARS-CoV-2 ingresados en el Hospital Zhongnan, Wuhan, proporciona información perspicaz, pero algo confusa. En nuestra interpretación, 57/221 (25,8%) pacientes presentaron coinfecciones, que suponemos incluyen infecciones secundarias que estaban presentes al ingreso. La mayoría de ellos eran virales (57,9% o 33/57) en comparación con bacterianos (29,8% o 17/57) o fúngicos (12,3% o 7/57), como se muestra en la Figura 1. Diecinueve pacientes (8,6%) desarrollaron infecciones nosocomiales durante la hospitalización. La serie incluyó 55 casos graves/166 no graves. En particular, los pacientes con enfermedades graves tenían 10 veces más probabilidades de tener superinfecciones con bacterias u hongos que los casos no graves, y el doble de probabilidades de tener superinfecciones virales.

En particular, entre los casos de COVID-19 en la UCI en el Hospital de Zhongnan, se notificó una alta frecuencia de infecciones secundarias con Acinetobacter baumannii resistente al carbapenem, en particular entre las muertes en la UCI (55,6% o 5/9) en comparación con los pacientes en la UCI que finalmente fueron trasladados a la sala (17,4% o 4/23). También se notificó un solo caso de infección secundaria con A. baumannii y Klebsiella pneumoniae en una revisión de 99 pacientes ingresados en el Hospital de Wuhan Jinyintan. Un hallazgo similar se reportó en una pequeña serie de cinco casos ingresados en hospitales franceses, todos los cuales fueron visitantes de China, donde un solo caso de enfermedad grave con SDRA y falla multiorgánica creció cultivos endotraqueales de A. baumannii y Aspergillus flavus. Si bien los tamaños de muestra fueron limitados, estos hallazgos sugieren la transmisión nosocomial de organismos hospitalarios en pacientes con ventilación crítica y/o colonización endógena con flora que alberga resistencia a los antimicrobianos. Esto es consistente con los informes de organismos altamente resistentes a múltiples drogas que circulan en el sur y sudeste de Asia. Los proveedores preocupados por infecciones secundarias en casos graves de COVID-19 deben consultar antibiogramas institucionales y/o considerar la resistencia local a los medicamentos y los patrones epidemiológicos hospitalarios al seleccionar regímenes empíricos, en particular dirigidos a patógenos gramnegativos, nosocomiales y/o oportunistas.

Observaciones limitadas recientes sugieren que las coinfecciones en pacientes con COVID-19 son más virales que bacterianas, y las tasas de coinfecciones virales en la enfermedad por COVID-19 son consistentes con lo que se observa con otras enfermedades virales respiratorias.

Un estudio de 30 pacientes con COVID-19 en Qingdao (provincia de Shandong, noreste de China) sugirió una alta proporción de coinfecciones con otros patógenos respiratorios según la detección de anticuerpos IgM séricos. Cabe destacar que este panel de anticuerpos se limitó a nueve patógenos respiratorios (incluidos influenza A / B, virus de la parainfluenza, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila), y no se definió la ventana de positividad de IgM con respecto a cada uno de estos patógenos, posiblemente reflejando la infección en el pasado reciente. Con estas limitaciones, 24 (80%) de estos pacientes mostraron evidencia de coinfección con al menos un patógeno respiratorio; los co-patógenos detectados con mayor frecuencia fueron influenza A (60%) e influenza B (53%), seguidos de M. pneumoniae (23%) y L. pneumophila (20%).

Los datos recientes de nuestro hospital en Stanford respaldan altas tasas de coinfección entre pacientes con COVID-19 en el norte de California. De las 1.217 muestras de pacientes sintomáticos de múltiples ubicaciones del norte de California en las que se probó el SARS-CoV-2 y otros patógenos respiratorios:

• 116 (9,5%) dieron positivo para el SARS-CoV-2 y 1.101 (90,5%) dieron negativo
• 318 (26,1%) dieron positivo para otros virus respiratorios mediante pruebas de PCR múltiple
• 24/116 (20.7%) de los casos de SARS-CoV-2 positivos tuvieron una coinfección respiratoria, en comparación con 294/1.101 (26,7%) de los casos de SARS-CoV-2 negativos

Estadísticamente,no hubo diferencia en las tasas de coinfecciones respiratorias comparando los casos de SARS-CoV-2 y no-SARS-CoV-2.

En contraste, una carta que describe la experiencia clínica en Shenzhen (provincia de Guangdong, sudeste de China) señaló que en un grupo de 186 pacientes sintomáticos ingresados en el Hospital de Shenzhen, 92 pacientes dieron positivo para SARS-COV-2 y de estos, solo el 3,2% fueron coinfectados con otros patógenos respiratorios determinados mediante pruebas de PCR múltiple de muestras respiratorias.

Si bien es difícil determinar estimaciones confiables de coinfecciones, la mayoría de los datos disponibles han demostrado de manera consistente que las coinfecciones respiratorias virales con SARS-CoV-2 son comunes y más prevalentes que las coinfecciones bacterianas o fúngicas, lo que se espera dada la magnitud de los patógenos respiratorios estacionales co-circulantes durante la pandemia actual de COVID-19.

Pacientes pediátricos

Históricamente, los niños han sido poblaciones vulnerables durante pandemias como la gripe H1N1. Sin embargo, la evidencia emergente sugiere que los niños tienen tasas más bajas de infección por SARS-CoV-2 y tienden a experimentar enfermedades menos graves, a pesar de tener tasas altas de coinfecciones respiratorias. Un estudio de 20 pacientes pediátricos hospitalizados en Wuhan informó que el 40% tenía coinfecciones respiratorias. En particular, los patógenos más comunes fueron el Micoplasma (20%), seguido de la gripe B (10%) y la gripe A, el virus respiratorio sincitial y el citomegalovirus (cada uno 5%).

A pesar de tener tasas altas de coinfecciones respiratorias, los niños con COVID-19 tienden a experimentar síntomas leves o nulos. Los CDC informaron recientemente datos de 2.572 casos de COVID-19 confirmados por laboratorio en niños <de 18 años, y observaron tasas más bajas de enfermedad sintomática en comparación con los adultos (73% frente a 93%), así como tasas más bajas de hospitalización (5,7% frente a 10%). Sin embargo, cabe destacar que en este grupo de edad todavía se presentan enfermedades graves y/o críticas.

Estos hallazgos concuerdan con un estudio de más de 2000 pacientes pediátricos de múltiples regiones de China, incluidos 731 casos confirmados por laboratorio de SARS-CoV-2 y 1412 casos sospechosos, en los que más de 90% de los pacientes se clasificaron como pacientes asintomáticos, leves o moderados. Solo el 6% de los casos se consideraron graves o críticos, en comparación con el 19% de los casos adultos.

«Podría haber varias razones», dijo Bonnie Maldonado, MD, profesora de enfermedades infecciosas pediátricas en Stanford y presidenta del Comité de Enfermedades Infecciosas de la Asociación Americana de Pediatría, en referencia a por qué los niños experimentan síntomas menos graves. «Es posible que el receptor del virus no esté en la misma configuración en niños que en adultos. Es posible que solo hubiera más adultos que se hicieron la prueba porque ese ha sido el enfoque. Sin embargo, ha habido otros estudios de mujeres embarazadas y niños que no tenían la enfermedad tan grave.»

Otra posible explicación es inmunológica, según Zhengde Xie, médico del Centro Nacional de Investigación Clínica de Enfermedades Respiratorias de China. Es posible que los sistemas inmunitarios inmaduros de los niños no tengan una respuesta tan robusta o grave a la infección por SARS-CoV-2 como la de los adultos. Este fenómeno puede imitar la infección primaria por el virus de Epstein-Barr, que por lo general causa una enfermedad dramática y prolongada (mononucleosis infecciosa) en niños mayores y adultos jóvenes, pero solo síntomas leves en niños pequeños inmunocompetentes.

Le agradeceríamos que compartiera sus comentarios y experiencias/impresiones clínicas a continuación.Woo Joo Kwon, Gabrielle Li, Matthew Zheng, Harleen Kaur y Noah Magbual son estudiantes de medicina en la Universidad de Stanford. Sudeb Dalai, MD, PhD, es médico-científico especializado en enfermedades infecciosas en Stanford y la Fundación Médica Palo Alto, y se desempeña como director médico en Karius, desarrollando diagnósticos basados en el genoma para enfermedades infecciosas.