Actualmente, la miocardiopatía dilatada no isquémica (MCINC) representa la principal causa de insuficiencia cardíaca avanzada, representando>el 50% de todos los procedimientos de trasplante cardíaco. Proponemos que, en comparación con los pacientes con insuficiencia cardíaca isquémica (FHI), los pacientes con MCINC demuestren una respuesta clínica más favorable a la terapia celular, lo que ofrece un enfoque de tratamiento prometedor y novedoso para esta población de pacientes.

La insuficiencia cardíaca crónica representa uno de los problemas de salud más importantes a nivel mundial. Aunque la supervivencia después del diagnóstico de insuficiencia cardíaca ha mejorado, la mortalidad general sigue siendo alta.1 En los últimos años, se han probado varios enfoques novedosos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en ensayos clínicos, y la terapia celular representa una de las modalidades de tratamiento potencialmente más prometedoras.

La mayoría de los ensayos clínicos de terapia celular en insuficiencia cardíaca crónica se han centrado en pacientes con FHI. En esta cohorte, los ensayos iniciales demostraron beneficios clínicos y una mejoría de la función ventricular izquierda después de la terapia celular; sin embargo, los ensayos posteriores más grandes no confirmaron estos hallazgos. Además, un metanálisis reciente de 38 ensayos controlados aleatorizados en FHI solo encontró pruebas de baja calidad de que el tratamiento con células derivadas de la médula ósea reduce la mortalidad y mejora la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI).2 Aunque las razones de los resultados inconsistentes siguen estando mal definidas, podrían explicarse en parte por el hecho de que, a pesar de los posibles efectos beneficiosos sobre el miocardio, la terapia celular no afecta la progresión de la aterosclerosis, lo que puede limitar la eficacia clínica de este abordaje en pacientes con FHI.

En la última década, la MCINC se ha convertido en la principal causa de insuficiencia cardíaca avanzada, representando >el 50% de todos los trasplantes de corazón.1 Estas tendencias indican que los pacientes con MCINC pueden representar la mayor subpoblación de pacientes con insuficiencia cardíaca con una necesidad particular de modalidades de tratamiento alternativas, incluida la terapia celular. Se cree que la progresión de la enfermedad en la MCINC es el resultado de las interacciones entre proteínas sarcoméricas y citoesqueléticas específicas. Además de alteraciones en los miocitos, los pacientes con MCIN también muestran vascularización defectuosa y vasculogénesis y angiogénesis deterioradas.3 Sin embargo, en comparación con los pacientes con FHI, los pacientes con MCIN muestran una cantidad significativamente menor de cicatrices miocárdicas con menos compromiso transmural.4 Evidencia reciente sugiere que el proceso de la enfermedad subyacente en los pacientes con MCINC puede ser reversible, con ≈25% de los pacientes con MCINC con inicio reciente de insuficiencia cardíaca que tienen un curso relativamente benigno con recuperación espontánea de la función ventricular izquierda.5 Además, en la MCIN, los vasos coronarios epicárdicos son normales, y el único objetivo de la terapia celular es la disfunción miocárdica, lo que podría representar un importante mecanismo subyacente para las diferencias en la respuesta clínica a la terapia celular en pacientes con FHI y MCIN.

Hasta la fecha, los ensayos clínicos que investigan los efectos de la terapia celular en la MCINC han sido relativamente escasos. Sin embargo, a diferencia de los estudios en pacientes con FHI, los resultados de estos ensayos han sido consistentemente positivos, independientemente de la elección de los puntos finales del estudio, los tipos de células y los modos de administración celular (Tabla).

Uno de los primeros ensayos fue la TOPCARE-DCM juicio (Trasplante de Células Progenitoras y la Regeneración Funcional de Mejora de la Prueba Piloto en Pacientes con Miocardiopatía Dilatada no isquémica),6 donde infusión intracoronaria de médula ósea procedentes de células se realizó en 33 pacientes con icm nidm. A los 3 meses, hubo una mejora del movimiento de la pared regional del área objetivo, acompañada de un aumento de la FEVI. De acuerdo con estos hallazgos, los niveles séricos de NT-proBNP (péptido natriurético de tipo B pro terminal) disminuyeron significativamente en el primer año después del tratamiento. El ensayo ABCD (Células de médula ósea Autóloga en Miocardiopatía Dilatada)7 incluyó a 85 pacientes con MCIN aleatorizados a cualquiera de los grupos de tratamiento, que recibieron células derivadas de médula ósea no seleccionadas a través de seno coronario, o grupo de control, tratados con terapia médica. Durante el tiempo medio de seguimiento de 28 meses, hubo una mejora significativa de la FEVI en el grupo de tratamiento, con una reducción concomitante de los volúmenes sistólicos finales. Se encontraron resultados similares en un estudio en fase terminal de NICM8 en el que 22 pacientes se sometieron aleatoriamente a la administración de G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos) o a la estimulación de G-CSF seguida de infusión intracoronaria de células derivadas de médula ósea. 1 mes después de la terapia, los pacientes que recibieron infusiones de células madre mostraron mejoras en la FEVI, el consumo máximo de oxígeno, la clase funcional de la New York Heart Association y la calidad de vida.

Sobre la base de los resultados alentadores de los ensayos piloto, nuestro grupo ha realizado el primer ensayo prospectivo, aleatorizado y abierto que investiga los efectos a largo plazo de la terapia celular en pacientes con MCINC.9 Inscribimos a 110 pacientes que se asignaron aleatoriamente al grupo de células madre (n = 55) o al grupo de control (n=55). En el grupo de células madre, las células CD34 + de sangre periférica se movilizaron mediante G-CSF, se recolectaron mediante aféresis y se inyectaron en los segmentos miocárdicos diana de suministro de la arteria coronaria. A los 5 años, la terapia con células madre se asoció con un aumento de la FEVI, un aumento de la distancia de caminata de 6 minutos y una disminución de NT-proBNP. Debido a que en este ensayo, la respuesta a la terapia celular intracoronaria CD34+ dependía del grado de retención celular miocárdica, realizamos un estudio de seguimiento para investigar si la mejora de las tasas de retención celular mediante el uso de inyección transendocárdica produce una mejoría clínica superior.10 de 40 pacientes con MCINC, 20 fueron aleatorizados para recibir inyección intracoronaria y 20 recibieron terapia celular transendocárdica CD34+. A los 6 meses, la FEVI mejoró en ambos grupos; sin embargo, la mejoría fue más prominente en el grupo transendocárdico. El mismo patrón se observó para la distancia de prueba de marcha de 6 minutos y NT-proBNP.

En un ensayo aleatorizado controlado con placebo más reciente con una combinación de G-CSF y terapia celular intracoronaria, en el que participaron 60 pacientes con MCINC (MCD REGENERADO) 11, se encontró una mejora significativa de la función cardíaca,los síntomas y los parámetros bioquímicos a los 3 meses de la terapia celular. Por último,en un ensayo POSEIDÓN-DCM (Efectos de la Inyección Percutánea de células Madre en la Neomiogénesis en la Miocardiopatía dilatada) 12, los autores realizaron una comparación aleatoria de células mesenquimales autólogas versus alogénicas derivadas de médula ósea en 37 pacientes con MCINC. La FEVI aumentó en ambos grupos y la mejoría fue más prominente con la terapia celular alogénica. Lo mismo ocurrió con los cambios en la capacidad de ejercicio y la calidad de vida, lo que sugiere que la terapia celular alogénica puede ofrecer una nueva oportunidad para mejorar la potencia de la terapia celular en la MCINC.

En conjunto, los resultados de estos ensayos demuestran que, en comparación con los pacientes con FHI, el grado de efecto del tratamiento con la terapia celular en la MCINC es más pronunciado y puede persistir por más tiempo. En contraste con esta hipótesis, los resultados del ensayo Ixmyelocel-T demostraron una mejoría significativa a los 12 meses de la terapia celular en pacientes con FHI pero no con MCINC.13 Sin embargo, aunque no significativa en comparación con el grupo de control, los pacientes con MCIN mostraron una disminución absoluta en la clase de la New York Heart Association y un aumento de la capacidad de ejercicio después de la terapia celular, que fue comparable con los cambios en los pacientes con FHI. Esto llevó a los autores a concluir que el potencial para evaluar los beneficios de ixmielocel-T en el grupo de MCINC puede haber sido limitado debido a las mejoras significativas en el grupo de control.

Aunque menos voluminosos que los datos de la FHI, estos hallazgos sugieren que la terapia celular puede representar una modalidad de tratamiento potencialmente beneficiosa en la MCINC y que los estudios futuros más amplios en el campo deberían centrarse más en esta subpoblación de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. Curiosamente, estudios recientes en MCINC también han demostrado que la terapia celular puede afectar las propiedades diastólicas14 y conducir a una mejora de la función ventricular derecha.15 Tomados en conjunto, estos datos sugieren que el efecto del tratamiento de la terapia celular en la MCINC puede ir más allá del único cambio en la FEVI, que se ha cuestionado repetidamente como un punto final válido en estudios con células madre. Por lo tanto, para comprender mejor el impacto de la terapia celular en la MCIN, se deben analizar varios puntos finales combinados en el futuro.

A pesar de los desafíos, parece que la terapia celular ofrece una estrategia de tratamiento prometedora para una población creciente de pacientes con MCINC que actualmente enfrentan opciones terapéuticas relativamente limitadas. Los resultados de los ensayos clínicos en curso y futuros proporcionarán más información sobre los mecanismos de progresión de la enfermedad y definirán mejor si los efectos de la terapia celular en la MCINC pueden mejorarse aún más mediante el uso de tipos de células madre más potentes o estrategias de dosificación repetitivas.

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