Discusión

En el presente estudio, que creemos que es el más grande de su tipo hasta la fecha, encontramos una asociación entre las recetas redentoras de bloqueadores β durante el embarazo y el nacimiento de PEG, parto prematuro y mortalidad perinatal. Además, encontramos una asociación entre las recetas de redención de metildopa y CCBs, el nacimiento de PEG y el parto prematuro. No se encontró que la metildopa y los BCC estuvieran asociados con la mortalidad perinatal.

Encontramos que la exposición a cualquier bloqueador β está asociada con el nacimiento de PEG. Nuestros resultados están de acuerdo con un estudio reciente que reporta un aumento del riesgo de nacer PEG en embarazos expuestos a bloqueadores β selectivos (OR 6,00, IC del 95%: 1,06 a 33,87) y labetalol (OR 2,26, IC del 95%: 1,04 a 4,88).9 El labetalol generalmente se considera seguro para su uso durante el embarazo.1 ,8, 21

La exposición a bloqueadores β se asoció con el parto prematuro. Al estratificar para diferentes bloqueadores β, encontramos un mayor riesgo de parto prematuro después de la exposición al labetalol y a todos los demás bloqueadores β, respectivamente.

Se encontró una asociación entre la exposición a bloqueadores β y la mortalidad perinatal. Al estratificar para diferentes bloqueadores β, encontramos que esta asociación es estadísticamente significativa para la exposición al labetalol y otros bloqueadores β. Al ajustar nuestro análisis para la comorbilidad materna, la comedicación y el tabaquismo, solo se encontró que el labetalol estaba asociado con la mortalidad perinatal.

La metildopa se usa principalmente para tratar la hipertensión crónica durante el embarazo como terapia de primera línea.1 Estudios previos no encontraron ninguna asociación entre la exposición a metildopa y el nacimiento de PEG o parto prematuro.1, 3 No se ha encontrado que la metildopa tenga efectos sobre la hemodinámica placentaria.1 Sin embargo, un estudio de casos y controles reciente notificó un aumento del riesgo de nacer PEG en embarazos expuestos a agentes adrenérgicos de acción central durante el segundo y tercer trimestres 9: OR 1,70 (IC del 95%: 1,00 a 2,89). Encontramos que la exposición a metildopa se asoció con el nacimiento de PEG y el parto prematuro. Esto podría deberse al tratamiento antihipertensivo indicativo con metildopa en mujeres embarazadas con diabetes o diabetes relacionada con el embarazo. La prevalencia de diabetes entre los embarazos expuestos a metildopa fue mayor: 11,1% en comparación con 3,9% entre los embarazos expuestos a bloqueadores β. Aún se observó un aumento del riesgo de parto prematuro después de ajustar nuestros análisis para tener en cuenta variables de confusión adicionales en el modelo 2. No se encontró asociación entre la exposición a metildopa y la mortalidad perinatal. Estos hallazgos son consistentes con los de un estudio previo.3

Los CCB se consideran seguros durante el embarazo.3, 22 Encontramos que la exposición a CCBs se asoció con el nacimiento de PEG y con el parto prematuro. El riesgo de parto PEG y prematuro se mantuvo después de ajustar nuestros análisis para variables de confusión adicionales en el modelo 2. No se encontró asociación estadísticamente significativa entre la exposición a BCC durante el embarazo y la mortalidad perinatal.

Optamos por analizar dos desenlaces previamente notificados que estaban asociados con la exposición a bloqueadores β durante el embarazo-PEG y parto pretérmino1, 10, 23—que se han asociado con un aumento de la mortalidad perinatal en estudios previos.12 ,13 Por lo tanto, investigamos el riesgo de mortalidad perinatal en embarazos expuestos a bloqueadores β. Comparamos los riesgos asociados a la exposición a bloqueadores β con la exposición a metildopa y BCC para evaluar la posible confusión por indicación. Nuestros análisis muestran un riesgo similar de nacer PEG y un mayor riesgo de parto prematuro para todos los agentes recomendados durante el embarazo. Hay varias explicaciones posibles para este hallazgo. Es posible que la indicación subyacente para el tratamiento, la enfermedad materna, sea el verdadero factor de riesgo. Las posibles enfermedades maternas incluyen hipertensión, ya sea anterior o que complique el embarazo. En consecuencia, no pudimos descartar un posible efecto de la enfermedad materna en los resultados perinatales.

Se encontró una asociación entre la exposición a bloqueadores β durante el embarazo y la mortalidad perinatal. Esta asociación no se encontró para la exposición a metildopa y BCC, lo que podría deberse al pequeño número de casos.

Creemos que los riesgos similares encontrados para la exposición a los diversos bloqueadores β y PEG, el parto prematuro y la mortalidad perinatal son un efecto de clase. Esto parece ser cierto a pesar de las diferencias estadísticamente significativas en las características básicas de las mujeres expuestas al labetalol y las expuestas a otros bloqueadores β (tabla 2). Después de realizar ajustes para estas variables, encontramos perfiles de riesgo comparables para embarazos expuestos a labetalol y embarazos expuestos a otros β-bloqueantes. Se sabe que la mayoría de los β-bloqueantes atraviesan la placenta21,24 y se han observado efectos sobre la hemodinámica de la placenta en estudios tanto en humanos como en animales. Se ha propuesto un mecanismo de disminución del flujo sanguíneo placentario debido a la vasoconstricción selectiva de los vasos placentarios por bloqueadores β sin actividad simpaticomimética intrínseca.Este efecto sobre la hemodinámica de la placenta podría explicar el retraso en el crecimiento de los fetos expuestos a bloqueadores β durante el embarazo y podría dar lugar a que los niños nazcan PEG y prematuros.

Definimos la exposición como el rescate de al menos dos prescripciones entre los 6 meses previos a la concepción y la semana 20 de gestación. Al menos una de estas prescripciones tuvo que ser redimida entre la concepción y la semana 20 de gestación. Creemos que este modelo aumenta la probabilidad de identificar el uso continuo que se extiende hasta el embarazo.

La tasa de mortalidad perinatal en Dinamarca es baja (tabla 3).25 Por lo tanto, se necesita un gran número de mujeres expuestas a bloqueadores β, metildopa y BCC para identificar un posible aumento del riesgo asociado con estos resultados. Nuestra cohorte comprende todos los nacimientos en Dinamarca entre 1995 y 2008. Esto minimiza la confusión debida a la raza, el nivel educativo y otros factores socioeconómicos. Los registros nacionales daneses abarcan toda la nación y se consideran válidos. Como parte del plan nacional de reembolso de atención médica, las farmacias danesas están obligadas por ley a registrar todas las recetas canjeadas. Aproximadamente el 97,5% de todas las recetas canjeadas están registradas en el registro danés de recetas.16 Nuestro estudio incluye datos sobre la exposición a bloqueadores β basados en información sobre recetas pagadas en la farmacia, y no solo recetadas por el médico, lo que aumenta la probabilidad de exposición. Además, nuestro estudio no se confundió con el sesgo de memoria, ya que la información se registró de forma prospectiva. La Base de Datos de Fecundidad danesa contiene más del 99% de todos los nacimientos durante el período de estudio.14

Las limitaciones de nuestro estudio incluyen la falta de información sobre el peso materno y el consumo de alcohol. No pudimos ajustar la indicación de tratamiento y la gravedad de la enfermedad materna. Dado el diseño del estudio, no pudimos abordar este problema más a fondo, ni tampoco pudimos descartar la confusión por indicación, la enfermedad materna subyacente, como una posible explicación de nuestros hallazgos. En consecuencia, no pudimos diferenciar entre un posible efecto de clase de los bloqueadores β y el efecto de la enfermedad materna subyacente.

Desafortunadamente, la información sobre los diagnósticos de hipertensión esencial no estaba disponible, ya que estos son factores de riesgo conocidos para nuestros resultados primarios.

La prevalencia de preeclampsia y eclampsia en la cohorte se basa en diagnósticos de alta primaria de ingresos hospitalarios. No utilizamos diagnósticos secundarios, ya que estos en general no están validados. Calculamos la exposición a partir de los datos del Registro Nacional de Recetas, que contienen información sobre todas las recetas canjeadas.16 Por lo tanto, la sobreestimación de la exposición es una posibilidad, ya que no podemos ajustarnos a una posible falta de cumplimiento. Sin embargo, en un estudio realizado por Olesen et al26 en una cohorte de mujeres danesas embarazadas en el condado de Jutlandia Septentrional, se estimó que el cumplimiento de los bloqueadores β prescritos era completo, lo que refuerza la validez de nuestros análisis. Además, la sobreestimación de la exposición sesgaría las estimaciones hacia la unidad.

Existe un consenso general de que el labetalol es más seguro que otros bloqueadores β durante el embarazo, y este medicamento se está convirtiendo rápidamente en la opción de primera línea en afecciones, como la hipertensión crónica durante el embarazo.21, 23 Se encontró una asociación entre las prescripciones de rescate de bloqueadores β y el nacimiento de PEG, el parto prematuro y la mortalidad perinatal. Los perfiles de riesgo para embarazos expuestos a labetalol y a otros bloqueantes β fueron similares. El uso creciente y la incertidumbre de los efectos y los posibles efectos secundarios del tratamiento con bloqueadores β durante el embarazo requieren más estudios para validar nuestros hallazgos.