A pesar de los avances tecnológicos y de los numerosos ensayos clínicos, la elección de la estrategia de revascularización que es mejor para los pacientes con enfermedad de la arteria coronaria descendente anterior (DA) sigue siendo controvertida. La cirugía de derivación proporciona el mayor beneficio en pacientes con estenosis proximal de la DAD que reciben revascularización arterial con un conducto de arteria mamaria.1-5 La intervención percutánea no ha podido igualar los resultados obtenidos con la cirugía de bypass, principalmente debido a la necesidad significativa de repetir los procedimientos de revascularización debido a la reestenosis.6-8 Recientemente, se ha demostrado que los stents liberadores de sirolimus reducen drásticamente la reestenosis.9,10 Esta reducción en la reestenosis puede haber reducido la» brecha de reintervención » lo suficiente como para eliminar la principal ventaja de la cirugía de bypass para el tratamiento de la enfermedad de la ADA. El objetivo de este estudio fue determinar el resultado clínico tras la intervención percutánea de la DA con stents liberadores de sirolimus.

Métodos

Diseño del estudio y Elegibilidad de los Pacientes

Este análisis se compuso de pacientes de un estudio de Stents Expandibles con Balón Liberador de Sirolimus en el Tratamiento de Pacientes con Lesiones Coronarias Nativas de novo (el estudio SIRIUS).10 Brevemente, SIRIUS fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, realizado en 53 sitios de investigación y que cumplió con la Declaración de Helsinki sobre la investigación en seres humanos. Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos y la Junta de Revisión Institucional de cada centro participante. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito.

Los pacientes eran elegibles si tenían antecedentes de angina estable o inestable y signos de isquemia miocárdica. Además, se requirió que los pacientes tuvieran una única lesión diana de novo en una arteria coronaria nativa de estenosis de 51 a 99% de diámetro y de 15 a 30 mm de longitud (estimaciones angiográficas visuales). Se excluyó a los pacientes por infarto de miocardio reciente (dentro de las 48 horas), fracción de eyección del ventrículo izquierdo <25%, o lesiones diana en una localización de main izquierdo, ostial o bifurcación. También se excluyeron las lesiones trombóticas y gravemente calcificadas. Los pacientes no pudieron haber recibido tratamiento de lesiones no objetivo en el mismo vaso coronario o en un vaso coronario diferente durante el procedimiento índice.

Los pacientes elegibles fueron aleatorizados de forma doble ciego 1:1 a stents liberadores de sirolimus o estándar (Bx Velocity, Cordis Corp) utilizando un sistema de aleatorización de voz interactiva.

Procedimiento de Stent coronario

Todos los pacientes recibieron una dosis de carga de 300 a 375 mg de clopidogrel y, a continuación, 75 mg/día durante 3 meses, además de 325 mg/día de aspirina. Las lesiones se trataron mediante el uso de técnicas de intervención estándar. Se ordenó la predilatación con balón antes de la colocación del stent. La asignación del stent fue ciega tanto para el médico como para el paciente. Los stents liberadores de sirolimus y estándar estaban disponibles en longitudes de 8 y 18 mm y en diámetros de 2,5, 3,0 y 3,5 mm. Eran idénticas en apariencia. El stent liberador de sirolimus contenía 140 µg de sirolimus por centímetro cuadrado de superficie del stent en una matriz de copolímero de 5 a 10 µm de espesor diseñada para liberar ≈80% de la dosis total de sirolimus en 30 días. Se permitió la postdilatación para optimizar el despliegue angiográfico. Durante el procedimiento, se administraron bolos intravenosos de heparina. El uso de inhibidores de la glucoproteína IIB/IIIa por vía intravenosa quedó a criterio del operador.

Recolección de Datos, Seguimiento y Análisis Básicos de Laboratorio

Se obtuvo seguimiento clínico en todos los pacientes a los 30, 90, 180, 270 y 360 días. Todos los datos se enviaron a un centro de coordinación de datos (CDAC/Instituto de Investigación Clínica de Harvard, Escuela de Medicina de Harvard). Todos los criterios de valoración clínicos fueron adjudicados por un Comité de Acontecimientos Clínicos independiente y ciego. Un Comité Independiente de Supervisión de la Seguridad de los Datos revisaba periódicamente todos los datos para identificar posibles problemas de seguridad.

Se obtuvieron coronariografías al inicio y al finalizar el procedimiento del stent. De los pacientes con lesiones de DA, hubo 178 pacientes en el grupo de metal desnudo y 175 pacientes en el grupo de stent de sirolimus que fueron asignados al seguimiento angiográfico obligatorio a los 240 días. Las angiografías se analizaron en el laboratorio central angiográfico (Laboratorio Central Angiográfico de Brigham y Mujeres) mediante un sistema informático (Medis). La DA proximal se definió como el vaso entre el despegue circunflejo y la primera rama septal o diagonal mayor. Se realizaron mediciones angiográficas cuantitativas de la lesión diana en la zona » en el stent «(solo el segmento con stent) y en la zona» en el segmento » (el segmento con stent y los márgenes proximales y distales de 5 mm al stent). La reestenosis binaria se definió como una estenosis >de 50% de diámetro de la lesión diana. La pérdida lumínica tardía se definió como la diferencia entre el diámetro lumínico mínimo al finalizar el procedimiento del stent y durante el seguimiento.

Se realizaron ecografías intravasculares en un subgrupo de 125 pacientes consecutivos de 17 centros de investigación durante el procedimiento índice y de nuevo durante el seguimiento angiográfico de 8 meses. El laboratorio central de ultrasonidos intravasculares (Laboratorio de Análisis de Núcleos Cardiovasculares) realizó determinaciones cuantitativas de las áreas y volúmenes del vaso, el stent y la luz.

Variables del estudio

La variable principal fue el fracaso del vaso diana, definido como muerte cardíaca, infarto de miocardio con onda Q y sin onda Q, o revascularización del vaso diana (CABG o ACTP repetida) a los 360 días. Los criterios de valoración clínicos secundarios incluyeron mortalidad por cualquier causa, revascularización de la lesión diana (RLD) (CABG impulsado clínicamente o ACTP repetida debido a reestenosis o cierre de la lesión diana) y trombosis del stent. Se determinaron todos los acontecimientos adversos mayores (MACE) en el hospital, fuera del hospital y acumulativos durante 360 días después de la colocación del stent. Los MACE se definieron como muerte por cualquier causa, infarto de miocardio y RLD.

Análisis estadístico

Las diferencias del grupo de tratamiento se evaluaron con la prueba t de Student para las variables continuas y la prueba χ2 o exacta de Fisher (en su caso) para los puntos finales binarios. También se realizaron análisis de regresión lineal y logística múltiple.

La ocurrencia de fallo del vaso diana sin eventos durante el período de seguimiento de 360 días se analizó mediante el uso de gráficas de Kaplan-Meier con la prueba de rango logarítmico. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el sistema SAS (versión 8e), y los valores de probabilidad reportados fueron de 2 lados.Resultados

Resultados

Entre febrero de 2001 y agosto de 2001, se asignó al azar a 459 pacientes con lesiones de DA a recibir los stents liberadores de sirolimus (234 pacientes) o los stents metálicos normales (225 pacientes). Las características clínicas y de la lesión se presentan en la Tabla 1. Los grupos estaban bien emparejados, sin diferencias significativas en los factores de riesgo cardíaco, la clase de angina, la distribución de la lesión o la complejidad de la lesión. En total, 72.el 3% de los pacientes eran hombres, con una edad media de 61,3 años. La prevalencia de hiperlipidemia, hipertensión y diabetes fue de 71,2, 64,4 y 25,1%, respectivamente. La mayoría de las lesiones fueron tubulares de tipo B (69,7%) con un diámetro medio de 2,73 mm y una longitud media de 14,0 mm, el 29,3% en la DA proximal y el 66,2% en la DA media.

Procesales Características

Las lesiones en ambos grupos fueron tratados de manera similar. La colocación de stent tuvo éxito en todos los pacientes. La longitud media del stent fue de 20,7 mm, con una relación longitud–lesión del stent de 1,6 para ambos grupos. Los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa se administraron al 64% de los pacientes a criterio del operador.

Resultados angiográficos

Se disponía de datos angiográficos a los 8 meses para el 84,0% (147/175) de los pacientes del grupo de stent de sirolimus y el 83,7% (149/178) de los pacientes del grupo de stent de metal desnudo asignados al seguimiento angiográfico obligatorio. Las dimensiones basales de la lesión fueron similares (Tabla 2). El diámetro luminal mínimo y el porcentaje de estenosis de diámetro en el stent y en el segmento después del procedimiento fueron similares al inicio; sin embargo, a los 8 meses de seguimiento, los resultados favorecieron significativamente a los pacientes con stent de sirolimus (Figura 1). La pérdida tardía en el stent (0,2 frente a 1,04 mm) y en el segmento (0,26 frente a 0,81 mm) también fue significativamente menor en el grupo de stent de sirolimus (P<0,001 para cada comparación).

El análisis univariado identificó el diámetro de referencia posterior al procedimiento y el diámetro luminal mínimo en el stent posterior al procedimiento como predictores de RLD y fallo del vaso diana. El análisis multivariado solo confirmó que el diámetro del vaso de referencia posterior al procedimiento era predictivo independiente de estos puntos finales clínicos (P=0,0005).

Evaluación por ecografía intravascular

Se disponía de datos de ecografía intravascular a los 8 meses de 79 de los 125 pacientes asignados a la cohorte de ecografía intravascular (48 pacientes en el grupo de sirolimus y 31 pacientes en el grupo de control del stent). Los índices de ecografía intravascular basales no fueron diferentes entre los stents liberadores de sirolimus y los de control. A los 8 meses, el volumen del vaso y del stent fue similar, pero el grupo de sirolimus demostró un aumento del área luminal media (6,8 frente a 4,7 mm2; P<0.001) y una reducción del área de hiperplasia neointimal (0,5 frente a 2,6 mm2) y del volumen de hiperplasia neointimal (2,8 frente a 67 mm3) (P<0,001 para cada comparación).

Resultados clínicos

Aunque los eventos intrahospitalarios fueron similares en ambos grupos, hubo una disminución significativa del 59% en el punto final combinado de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio y RLD (MACE) a 1 año en los pacientes con stent de sirolimus (9,8% versus 24,9%; riesgo relativo, 0,39; IC del 95%, 0,26 a 0,61; P<0,001; Cuadro 3). La disminución de los MACE se debió principalmente a una disminución significativa del 74% en la RLD y del 55% en el fracaso del vaso diana en los pacientes con stent de sirolimus. Los pacientes con stent de sirolimus proximal en la DA mostraron una tendencia similar, con una reducción del 50% en este punto final combinado de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio y RLD (MACE) en comparación con los pacientes control (10,4% frente a 20,6%, P=NS). La supervivencia sin eventos de Kaplan-Meier se muestra en la Figura 2.

Discusión

Encontramos que en pacientes con estenosis de una sola DA, el implante de stents liberadores de sirolimus, en comparación con los stents metálicos desnudos, disminuye la hiperplasia neointimal, la reestenosis angiográfica y los eventos clínicos a los 12 meses sin eventos adversos adicionales. Los tipos y longitudes de lesiones presentes en este ensayo son representativos de las lesiones que se encuentran en la práctica cotidiana. Esto está respaldado por la tasa de reestenosis de metal desnudo de control del 41%, que es consistente con las tasas de reestenosis angiográfica del 19 al 44% encontradas en la literatura de intervención con DA.11-16 Aunque se excluyeron las lesiones ostiales, múltiples y en bifurcación, la tasa de reestenosis binaria en el stent del 2% observada en nuestro estudio sigue siendo impresionante y clínicamente relevante.

Nuestro estudio también encontró un beneficio significativo en las lesiones proximales de la DA, que se sabe que tienen un mayor riesgo de reestenosis.17-19 Este ensayo mostró tasas de MACE de 9,8% para todas las lesiones de DA y 10.4% para lesiones proximales de DA a pesar de tasas de reestenosis binaria de 2% y 0%, respectivamente. Esta discrepancia también se ha demostrado en otros ensayos con stent liberadores de fármacos. Aunque algunos de estos eventos pueden deberse a lesiones de novo o enfermedad progresiva, la gran mayoría en nuestro ensayo fue el resultado de reestenosis proximal en el segmento, que muy probablemente representa un «error geográfico» entre el balón de predilatación y el segmento con stent. Como tal, es posible que con la colocación de stents más precisos, el uso de stents más largos, el uso de balones más cortos y quizás el uso de menos predilatación, se logren mejores resultados en el futuro.

El tratamiento de las estenosis proximales de la DA sigue siendo controvertido. Ensayos previos que compararon la cirugía de derivación mamaria aislada con la angioplastia con balón han documentado tasas de supervivencia similares, pero tasas de reintervención más bajas que favorecen la cirugía.20,21 Aunque la colocación de stent ha reducido la necesidad de repetir los procedimientos, reduciendo así la «brecha de reintervención» entre la revascularización percutánea y quirúrgica, la cirugía ha seguido demostrando una menor necesidad de repetir los procedimientos.7,8

En un ensayo reciente, se aleatorizó a pacientes con estenosis proximal aislada de la DA a la implantación de stent metálico desnudo frente a la implantación de arteria mamaria interna mínimamente invasiva.12 Las características basales notificadas fueron similares a las de nuestros pacientes (edad media, 62 años; 29% diabéticos; fracción de eyección media, 63%; y 60% lesiones tipo B). Los pacientes con stent recibieron una media de 15 mm de stent y un diámetro de referencia de 3,03 mm. A los 6 meses de seguimiento, los pacientes aleatorizados a cirugía tuvieron menos necesidad de reintervención (8% frente a 29%, P<0,003), pero no hubo diferencias en cuanto a muerte o infarto de miocardio. Su tasa combinada de mortalidad, infarto de miocardio y RLD del 15% para pacientes quirúrgicos se compara favorablemente con nuestra tasa de DA proximal tratada con sirolimus del 10,4%. Su tasa de RLD tratada quirúrgicamente del 8% también es similar a nuestra tasa de RLD del 9% (Tabla 4). Por lo tanto, los stents liberadores de sirolimus pueden haber eliminado la «brecha de reintervención» entre la intervención quirúrgica y la basada en catéter para la estenosis proximal aislada de la DA. Se desconoce si estos resultados se duplicarán en ensayos clínicos aleatorizados, en pacientes con enfermedad multivaso y durante períodos de más de 1 año.

Limitaciones

Aunque los resultados de este análisis de subgrupos son consistentes con los hallazgos generales del ensayo SIRIUS y están respaldados por un alto grado de significación estadística, este fue un estudio retrospectivo. Además, el uso del seguimiento angiográfico obligatorio en la mayoría de los pacientes probablemente elevó los criterios de valoración clínicos de la RLD, la revascularización del vaso diana y el fracaso del vaso diana al aumentar las probabilidades de revascularización para los pacientes con síntomas límite y reestenosis angiográfica moderada. En general, este sesgo afectaría por igual a ambos brazos de un ensayo. Sin embargo, dado que el grupo de stent metálico desnudo tenía mucha más hiperplasia neointimal y, por lo tanto, muchas más lesiones reestenóticas limítrofes, es posible que haya más revascularización impulsada angiográficamente en este grupo que en el grupo de stent de sirolimus.

Conclusiones

Hemos demostrado que la intervención de la DA con stents liberadores de sirolimus reduce significativamente la reestenosis angiográfica y los eventos clínicos en comparación con los stents metálicos desnudos. La baja tasa de revascularización repetida se compara favorablemente con los informes anteriores de pacientes sometidos a cirugía de bypass para la enfermedad de DA. La implantación de un stent de Sirolimus en pacientes con estenosis de DA puede proporcionar resultados a largo plazo similares a los de la cirugía de bypass.

Notas al pie de página