Introducción

La enfermedad tiroidea y sus complicaciones se han reconocido como uno de los problemas sociales y de carga económica más importantes en todo el mundo, especialmente en los países en desarrollo. Mixedema pretibial (TMP; también llamado dermopatía tiroidea, mixedema localizado o dermopatía infiltrativa) es una manifestación infrecuente de enfermedad tiroidea autoinmune. Es común en la enfermedad de Graves (EG) con una incidencia de 0,5 a 4,3% 1,una causa de hipertiroidismo. La EG se caracteriza por tres manifestaciones extratiroideas principales: TMP, oftalmopatía de Graves (GO) y acropaquía tiroidea.La TMP2, 3 también se presenta en pacientes con hipotiroidismo primario y tiroiditis de Hashimoto (TH). Curiosamente, se ha informado de TMP, pero muy raramente, en pacientes sin disfunción tiroidea pasada o presente. Contó con circunscrito localizada mixedema y engrosamiento de la piel,4,5 PTM es una forma difusa, mucinosis en la que hay una acumulación de exceso de glicosaminoglicanos en la dermis y el tejido subcutáneo de la piel. Los glucosaminoglicanos, también llamados mucopolisacáridos, son carbohidratos complejos que son importantes para la hidratación y lubricación de los tejidos. El glicosaminoglicano principal en mixedema pretibial es el ácido hialurónico, que es producido por células llamadas fibroblastos. Las lesiones presentes más comunes de la TMP son el edema sin picaduras y las formas de placa. Las formas de dermopatía nodular pretibial y elefantiasis generalmente ocurren en casos graves.6,7

El síntoma y signo clínico común de la TMP es una lesión cutánea invasiva en las espinillas (áreas pretibiales), el acrotarsium y el dedo del pie. La TMP también se ha reportado, pero mucho menos que en las extremidades superiores, particularmente en áreas expuestas a traumatismos repetidos, cicatrices quirúrgicas, sitios de vacunación y cicatrices de quemaduras.8-10 Además, se han notificado nódulos glúteos y mixedema ureteral en pacientes con EG.11,12 Los pacientes con TMP con afección leve suelen ser asintomáticos, pero los casos graves pueden inducir problemas funcionales, como dificultad para vestirse y usar calcetines y zapatos. Solo unos pocos pacientes podrían tener afecciones dolorosas, pruriginosas e hiperpigmentantes.6,13 En algunos casos, se ha informado de neuropatía por atrapamiento e incluso caída de pies.14 Es sorprendente que la PTM pueda hacerse pasar por una úlcera venosa en la pierna, de modo que la PTM no se reconozca suficientemente porque ambas tienen una presentación clínica similar.15 Mientras tanto, en los pacientes mayores con afecciones graves y enfermedades concomitantes, puede influir en el equilibrio corporal o incluso en la función ambulatoria.16 La calidad de vida de los pacientes involucrados se ve obviamente afectada, y el abordaje terapéutico es necesario y urgente.4,5,13,17,18

Se ha propuesto un gran número de abordajes terapéuticos para prevenir procesos de TMP y aliviar los síntomas clínicos. Se han utilizado medias de compresión y bomba intermitente para pacientes con linfedema.6,19 La fisioterapia descompresiva completa y el vendaje compresivo graduado también podrían ser beneficiosos en casos graves como las formas de elefantiasis.6,20 No se recomendó la escisión quirúrgica debido a la posibilidad de agravamiento quirúrgico relacionado con el trauma.6 Se ha probado la plasmaféresis y la terapia citotóxica, pero la eficacia de estas terapias en la PTM no está clara. Se debe evitar la utilidad de los corticosteroides sistémicos debido a los efectos adversos indeseables, excepto en GO. La terapia intralesional o tópica con corticosteroides es actualmente el principal método terapéutico en el tratamiento de la TMP.La administración temprana de corticosteroides podría prevenir procesos secundarios como fibrosis y obstrucción linfática.23,24 La aplicación externa de acetónido de fluocinolona, propionato de clobetasol y crema de triamcinolona podría ser útil.3,6 También se ha informado que las inyecciones múltiples intralesionales de una solución de dexametasona, lidocaína y solución salina producen resoluciones significativas.19,25 Aunque la terapia local con corticosteroides tiene un cierto efecto curativo en el tratamiento de la TMP, la tasa de respuesta deficiente, la alta tasa de recurrencia y sus reacciones adversas siguen siendo problemas enormes.19,24 Por lo tanto, la clave para el tratamiento de la PTM fue cómo elegir un glucocorticoide adecuado para aumentar el efecto terapéutico y prevenir la recurrencia. En el presente estudio, se aplicó betametasona compuesta con inyección intralesional en pacientes con TMP para certificar la tasa de remisión y la tasa de recurrencia.

Sujetos y métodos

Pacientes

Un total de 32 pacientes con TMP (12 hombres y 20 mujeres) se inscribieron aleatoriamente en el estudio. La edad media de los pacientes fue de 50 años (rango 18-70 años). Se diagnosticó EG en 20 de 32 pacientes con una duración media de 3.5 años, y la duración media de la TMP fue de 2,0 años; cinco pacientes recibieron tratamiento posterior de EG con yodo radiactivo, cuatro tuvieron TH, dos tuvieron hipotiroidismo primario y dos tuvieron eutiroidismo. Hubo 18 casos con TMP difusa, 9 con mixedema nodular o similar a placa y 13 con elefantiasis. En total, 30 de 32 pacientes fueron diagnosticados con GO. En 25 pacientes, el GO se confirmó mediante biopsia de piel. Este estudio se realizó de enero de 2008 a agosto de 2016 y fue aprobado por la junta de revisión institucional del Hospital Southwest. Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito.

Métodos

Tratamiento básico

De acuerdo con la función tiroidea, los pacientes con hipertiroidismo se administraron con antitiroideos (n=20), los pacientes con hipotiroidismo con reemplazo de levotiroxina oral (LT4) (n=8) y los pacientes con eutiroidismo sin terapia (n=1). Los pacientes con infección fúngica fueron tratados con agentes antimicóticos de aplicación externa.

Terapia tópica

Las lesiones cutáneas se desinfectaron regularmente. En total, se mezcló lo suficiente 1 ml de betametasona compuesta (fosfato sódico de betametasona 2 mg y dipropionato de betametasona 5 mg, Diprospan, Schering-Plough) en una dilución 1:5 con 5 ml de lidocaína al 5% en una jeringa de 10 ml. La inyección intralesional multipunto se realizó con 0,1-0,5 ml de solución premezclada en las lesiones cutáneas con una aguja de 0,5 mm de diámetro. Se aplicó hemostasia de compresión con bastoncillos de algodón asépticos después del tratamiento de inyección. Todas las lesiones cutáneas se realizaron con el mismo método con intervalos repetidos de 1 cm. La solución se inyectó en el centro de los nódulos para el mixedema nodular, y la inyección en forma de abanico se realizó en nódulos grandes. La zona tratada se cubrió con una almohadilla estéril durante 2 o 3 días después de la inyección para evitar infecciones (Figuras 1 y 2).

la Figura 1 Nodular PTM tratamiento con el compuesto de la betametasona.Notas: A) TMP nodular antes del tratamiento, B) intralesional con betametasona compuesta, C) remisión completa de TMP nodular.Abreviatura: PTM, mixedema pretibial.

la Figura 2 Elephantiasic PTM tratamiento con el compuesto de la betametasona.Notas: (A y B) TMP elefantiásica antes del tratamiento, (C) intralesional con betametasona compuesta, (D) remisión completa de TMP elefantiásica.Abreviatura: PTM, mixedema pretibial.

Evaluación y seguimiento de la eficacia

De acuerdo con los cambios de PTM después del tratamiento, definimos la eficacia en función de los siguientes tres puntos de cambio: 1) remisión completa: el edema disminuyó por completo; 2) eficaz: disminución de nódulos o remisión parcial; y 3) ineficiente: el área del edema no disminuyó o incluso se deterioró. Una visita de regreso semestral ocurrió en los primeros 3 meses y luego mensualmente. Los cambios en las lesiones cutáneas se observaron cuando los pacientes acudieron a la clínica, y se administró una dosis repetitiva a aquellos que tenían remisión incompleta cada vez. El seguimiento terminó hasta que la TMP desapareció por completo o después de un período de tratamiento de 2 años.

Resultados

Los 32 casos tuvieron remisión completa después de diferentes frecuencias de administración de medicamentos: 7 (21,7%) casos experimentaron remisión completa y 17 (53,1%) casos tuvieron eficacia después de la primera administración. Después de la administración de dos veces, 11 (34,8%) casos tuvieron remisión completa y 7 tuvieron eficacia. Hubo seis (17,4%) casos de remesa completa, y dos casos tuvieron efectividad después de tres veces de administración. Además, seis (17,4%) casos tuvieron remisión completa después de cuatro veces, uno (4,3%) después de ocho veces y uno (4,3%) después de diez veces (Tabla 1). Teniendo en cuenta la duración de la enfermedad, 18 casos con <6 meses experimentaron remisión completa después de un tratamiento de 1 mes. En 12 casos cuya duración de la enfermedad fue de 6 a 12 meses, se logró la remisión completa después de un tratamiento de 2 meses. Un caso con TMP durante 2 años tuvo una remisión completa después de un tratamiento de 5 meses, y un caso con 5 años fue tratado durante 7 meses (Tabla 2).

Tabla 1 Recuperación de los pacientes después del tratamiento según la frecuencia administrada Nota: «– » indica que no hay datos disponibles a diez veces la frecuencia administrada.

la Tabla 2 de la Recuperación de los pacientes después del tratamiento de acuerdo a la duración de la enfermedad

Los efectos secundarios más comunes fueron dolor y sangrado en el sitio de la inyección en el proceso de tratamiento de la PTM. Estos síntomas podrían aliviarse con la compresión de la hemostasia durante unos minutos y sin necesidad de tratamiento adicional. Ningún paciente presentó infección local, equimosis ni atrofia cutánea en este estudio. En total, 32 pacientes tuvieron un tiempo de seguimiento promedio de 18 meses y 2 pacientes se perdieron. Un total de 25 pacientes no presentaron recidiva en las lesiones cutáneas originales y no se produjo ninguna reacción adversa sistémica. Un paciente con TMP difusa tuvo recaída de lesiones cutáneas locales, mientras que las lesiones cutáneas desaparecieron después de ser tratadas dos veces. Dos pacientes con el tipo de elefantiasis de TMP habían recaído. Sus lesiones cutáneas desaparecieron después de dos y tres veces de la inyección por separado.

Discusión

Como una de las manifestaciones clínicas específicas de su complicación en la enfermedad tiroidea autoinmune, el mixedema de las extremidades inferiores generalmente acompaña con GD, HT, etc. La mayoría de los pacientes pueden tener síntomas leves, pero una afección grave puede afectar seriamente la calidad de vida. Algunos pacientes presentaban prurito e hiperpigmentación. Un nódulo de mixedema enorme y muy extendido podría influir en el desgaste del pie y en la perspectiva. También podría causar una mala confianza e incluso una enfermedad mental grave. Por lo tanto, una terapia dañina menor sería vital para aliviarla. Aunque se ha notificado que la terapia de regulación inmunitaria local es un método terapéutico importante y eficaz en el nódulo mixedema, la respuesta deficiente y la alta tasa de recaídas seguían siendo problemas enormes. Por lo tanto, la clave para el tratamiento del nódulo mixedema fue cómo elegir el glucocorticoide adecuadamente para aumentar el efecto del tratamiento y prevenir la recurrencia. Estudios previos han revelado que el glucocorticoide de acción prolongada, la dexametasona y el acetónido de triamcinolona tuvieron un efecto ideal en el alivio del nódulo mixedema, pero tuvieron un problema de recurrencia decepcionante. El enfoque del tratamiento y los medicamentos influiría directamente en la eficacia de la enfermedad.26-28 De acuerdo con la patogénesis de la enfermedad, elegimos una solución premezclada de glucocorticoides de acción corta y larga en la práctica clínica y logramos una buena utilidad clínica. El dipropionato de betametasona y el fosfato sódico de betametasona podrían tener un «doble efecto» para la PTM. El dipropionato de betametasona podía surtir efecto en un corto período de tiempo después de la inyección intralesional, mientras que el fosfato sódico de betametasona se absorbía lentamente con un tiempo efectivo más prolongado.

La etiología de la TMP sigue sin estar clara hasta el momento. Generalmente se considera una reacción autoinmune causada predominantemente por autoanticuerpos.6,29 Se encontró una alta concentración de anticuerpos del receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en pacientes con TMP. El receptor de tirotrofina ubicado en la lesión de la piel puede ser atacado por el anticuerpo receptor de TSH en el cuerpo y desencadenar un daño autoinmune. Un gran número de glucosaminoglicanos fueron producidos por fibroblastos cuando fueron estimulados por la activación de la inmunidad humoral y la respuesta de la inmunidad celular. El mixedema regional se desarrolló debido a la deposición de glicosaminoglicanos en la dermis y subcutis. Se ha notificado el efecto inmunosupresor del glucocorticoide de acción prolongada que tiene un cierto efecto curativo para tratar la PTM, como la inyección local de acetónido de triamcinolona o el bloqueo.24,25,30 Sin embargo, el defecto del monocomponente causó que el efecto fuera lento e inestable, así como fácil de recaer.30,31 Por lo tanto, el compuesto betametasona, un glucocorticoide premezclado de fosfato disódico de betametasona y dipropionato de betametasona, se había utilizado para la PTM en este estudio. El fosfato de betametasona disódico podría absorberse rápidamente por sus buenas propiedades de solubilidad, y la concentración plasmática alcanzaría un pico en 1 hora. Al mismo tiempo, el dipropionato de betametasona se disolvió ligeramente y se absorbió lentamente. Hizo efecto durante un largo tiempo continuo en el lugar de inyección. Con base en nuestra práctica clínica, se demostró que la betametasona compuesta con terapia intralesional tenía una respuesta de acción rápida, segura y prolongada para la TMP. Además, casi no tuvo efectos secundarios ni lesiones. Los mecanismos probables de la betametasona compuesta se basan en dos puntos. La primera es la terapia inmunorreguladora local: al crear una alta concentración parcial de glucocorticoides, la mezcla estabiliza la estructura de la membrana, controla la inflamación y reduce la respuesta inmune con contacto directo e infiltración lenta. También reduce la producción de ácido hialurónico y gránulos en mastocitos. Por lo tanto, se redujo la deposición de mucopolisacáridos y glucosaminaglicanos, y se inhibió la infiltración de fagocitos, células plasmáticas y fibroblastos. El segundo es betametasona compuesta con una solución de glucocorticoide premezclada de acción corta y larga que tiene un doble efecto. Por lo tanto, podría tomar y mantener rápidamente su efecto curativo para la PTM. Mientras tanto, encontramos que la eficacia clínica estaba relacionada con la duración de la enfermedad y el rango de lesiones cutáneas. En este estudio, un paciente con una enfermedad de duración de 5 años y el tipo difuso de PTM y dos pacientes con elefantiasis tipo de PTM se recaída. Indicó que los pacientes con TMP con una duración de la enfermedad más corta y lesiones cutáneas más pequeñas tenían una tasa efectiva más alta y una tasa de recaída más baja. Por lo tanto, el diagnóstico y el tratamiento tempranos son muy importantes para el pronóstico del paciente.

Hay algunos puntos a tener en cuenta: En primer lugar, la solución debe mezclarse lo suficiente antes de la inyección. En segundo lugar, para evitar la atrofia dérmica y la fragilidad, la solución total no debe ser excesiva y la distancia de intervalo debe ser suficiente para cada inyección. En tercer lugar, se debe considerar la profundidad adecuada de la aguja insertada en función del tamaño de la lesión. La absorción del medicamento líquido se vería influida por si la aguja era demasiado profunda o demasiado superficial. Finalmente, como observamos, la atrofia e hiperpigmentación de la piel podría ocurrir en áreas tratadas con atrofia del tejido adiposo subcutáneo. Sin embargo, los hoyuelos de las lesiones locales generalmente fueron causados por biopsia de piel, no por inyección tópica.

La terapia inmunorreguladora local de betametasona compuesta con inyección intralesional fue un método de tratamiento práctico, factible y seguro para los pacientes con TMP. Sin embargo, también se debe prestar atención a si es necesario con una terapia combinada, ya que la TMP es una enfermedad autoinmune sistémica. Mientras tanto, se deben considerar algunas limitaciones del estudio. En primer lugar, el presente estudio es un estudio observacional. Por lo tanto, es necesario un ensayo controlado aleatorizado para verificar aún más la utilidad clínica en el futuro. En segundo lugar, es un estudio de serie de casos; un gran número de sujetos deben inscribirse en estudios futuros. Se han notificado previamente algunos abordajes nuevos, como terapia intravenosa de dosis altas de corticosteroides, agentes inmunosupresores (como ciclofosfamida), inmunomoduladores (como inmunoglobulina y octreotida) 32 o medicamentos nuevos (rituximab y plasmaféresis).33 Por lo tanto, queda por certificar la utilidad clínica del compuesto betametasona con más estudios clínicos y experimentales básicos en el futuro.

Reconocimiento

El proyecto apoyado por el programa médico de Chongqing para el cultivo de reservas de talento de alta gama para Wuquan Deng.

Divulgación

Los autores no reportan conflictos de interés en este trabajo.