Des chercheurs de l’Université de l’Illinois à Chicago ont découvert l’une des raisons pour lesquelles les médicaments prennent si longtemps à fonctionner, et leur découverte pourrait aider les scientifiques à développer des médicaments à action plus rapide à l’avenir. La recherche a été publiée dans le Journal of Biological Chemistry.

Le neuroscientifique Mark Rasenick du Collège de médecine de l’UIC et ses collègues ont identifié un mécanisme d’action jusque-là inconnu pour les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, ou ISRS, le type d’antidépresseur le plus couramment prescrit. Longtemps pensé pour agir en empêchant la réabsorption de la sérotonine dans les cellules nerveuses, les ISRS s’accumulent également dans des plaques de la membrane cellulaire appelées radeaux lipidiques, a observé Rasenick, et l’accumulation était associée à une diminution des niveaux d’une molécule de signal importante dans les radeaux.

« Cela fait longtemps que les antidépresseurs ISRS peuvent prendre jusqu’à deux mois pour commencer à réduire les symptômes, en particulier parce que nous savons qu’ils se lient à leurs cibles en quelques minutes », a déclaré Rasenick, professeur émérite de physiologie et de biophysique et de psychiatrie à l’UIC. « Nous avons pensé que ces médicaments avaient peut-être un site de liaison alternatif qui est important dans l’action des médicaments pour réduire les symptômes dépressifs. »

On pense que la sérotonine est en pénurie chez les personnes souffrant de dépression. Les ISRS se lient aux transporteurs de sérotonine – des structures intégrées dans les membranes des cellules nerveuses qui permettent à la sérotonine de passer dans et hors des cellules nerveuses lorsqu’elles communiquent entre elles. Les ISRS empêchent le transporteur de transporter la sérotonine qui a été libérée dans l’espace entre les neurones – la synapse – dans les neurones, gardant une plus grande partie du neurotransmetteur disponible dans la synapse, amplifiant ses effets et réduisant les symptômes de dépression.

Rasenick a longtemps soupçonné que la réponse médicamenteuse retardée impliquait certaines molécules de signalisation dans les membranes des cellules nerveuses appelées protéines G.

Des recherches antérieures menées par lui et ses collègues ont montré que chez les personnes souffrant de dépression, les protéines G avaient tendance à se regrouper dans des radeaux lipidiques, des zones de la membrane riches en cholestérol. Échouées sur les radeaux, les protéines G n’avaient pas accès à une molécule appelée AMP cyclique, dont elles ont besoin pour fonctionner. La signalisation atténuée pourrait expliquer pourquoi les personnes souffrant de dépression sont « engourdies » par leur environnement, raisonne Rasenick.

En laboratoire, Rasenick a baigné des cellules gliales de rat, un type de cellule cérébrale, avec différents ISRS et a localisé les protéines G dans la membrane cellulaire. Il a constaté qu’elles s’accumulaient dans les radeaux lipidiques au fil du temps and et qu’au fur et à mesure, les protéines G dans les radeaux diminuaient.

« Le processus a montré un décalage dans le temps compatible avec d’autres actions cellulaires des antidépresseurs », a déclaré Rasenick. « Il est probable que cet effet sur le mouvement des protéines G hors des radeaux lipidiques vers les régions de la membrane cellulaire où elles sont mieux en mesure de fonctionner est la raison pour laquelle ces antidépresseurs mettent si longtemps à fonctionner. »

La découverte, a-t-il dit, suggère comment ces médicaments pourraient être améliorés.

« Déterminer le site de liaison exact pourrait contribuer à la conception de nouveaux antidépresseurs qui accélèrent la migration des protéines G hors des radeaux lipidiques, de sorte que les effets antidépresseurs pourraient commencer à se faire sentir plus tôt. »

Rasenick connaît déjà un peu le site de liaison du radeau lipidique. Quand il a aspergé des neurones de rat avec un ISRS appelé escitalopram et une molécule qui était son image miroir, seule la forme droitière se liait au radeau lipidique.

« Ce changement très mineur de la molécule l’empêche de se lier, ce qui aide à affiner certaines des caractéristiques du site de liaison », a déclaré Rasenick.