Acide Alpha-Linolénique: Un Acide Gras Oméga-3 aux Propriétés Neuroprotectrices – Prêt à l’emploi en Clinique d’AVC?
Résumé
L’acide alpha-linolénique (ALA) est un acide gras polyinsaturé oméga-3 essentiel à base de plantes qui doit être obtenu par l’alimentation. Cela pourrait expliquer en partie pourquoi la grave carence en oméga-3 pointée par de nombreuses études épidémiologiques peut augmenter la vulnérabilité du cerveau représentant un facteur de risque important dans le développement et / ou la détérioration de certaines cardiopathologies et neuropathologies. Les rôles de l’ALA dans les troubles neurologiques restent flous, en particulier dans les accidents vasculaires cérébraux qui constituent l’une des principales causes de décès. Nous et d’autres avons identifié l’ALA comme un nutraceutique potentiel pour protéger le cerveau contre les accidents vasculaires cérébraux, caractérisé par ses effets pléiotropes sur la neuroprotection, la vasodilatation des artères cérébrales et la neuroplasticité. Cette revue met en évidence comment l’administration chronique d’ALA protège contre les modèles de lésions hypoxiques-ischémiques chez les rongeurs et exerce une activité de type antidépresseur, effets qui impliquent probablement de multiples mécanismes cérébraux et peuvent être appliqués dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux. Un effet majeur peut être une augmentation du facteur neurotrophique dérivé du cerveau mature (BDNF), une protéine largement exprimée dans le cerveau qui joue un rôle essentiel dans l’entretien neuronal, l’apprentissage et la mémoire. La compréhension des rôles précis de l’ALA dans les troubles neurologiques fournira les fondements du développement de nouvelles thérapies pour les patients et les familles qui pourraient être dévastés par ces troubles.
1. Introduction
Les approches diététiques pour la prévention et la réadaptation des accidents vasculaires cérébraux sont prometteuses d’améliorer les résultats chez les personnes à risque d’AVC et celles qui ont subi un AVC. Bien qu’il existe une littérature abondante qui relie la réduction du risque d’AVC à certains éléments alimentaires et l’augmentation du risque d’AVC à d’autres composants alimentaires, il y a peu de données d’essais cliniques pour orienter le public et les cliniciens dans ce domaine important de besoins cliniques. Des composés ayant des effets pléiotropes visant à réduire la taille des infarctus par un ou plusieurs mécanismes et à améliorer les résultats seraient avantageux pour réduire les effets dévastateurs des accidents vasculaires cérébraux sur les patients et leurs familles. Un composé dont il a été démontré qu’il exerce des propriétés neuroprotectrices, anti-inflammatoires et antidépressives est l’acide α-linolénique (ALA), un acide gras polyinsaturé oméga-3 essentiel à 18 carbones (Figure 1). Dans cette revue, nous discutons des effets bénéfiques de l’acide α-linolénique et des données cliniquement pertinentes suggérant qu’une exploration plus poussée de ce composant alimentaire pourrait être utile dans la prévention et la récupération des accidents vasculaires cérébraux.
Les acides gras oméga-3 sont nécessaires pour une santé normale, en particulier pour le développement et la fonction du cerveau. Des travaux antérieurs ont montré qu’une alimentation riche en fruits de mer était associée à de faibles taux de maladies coronariennes et de maladies auto-immunes chez les esquimaux du Groenland, ce qui a généralement été attribué à la consommation d’acide eicosapentaénoïque (EPA) et d’acide docosahexaénoïque. Un changement de régime alimentaire au cours du siècle dernier vers une teneur en graisses totales et en graisses saturées plus élevée et un mode de vie sédentaire a été associé à une augmentation de l’incidence de troubles chroniques tels que l’hypertension, le diabète et l’athérosclérose, qui sont tous des facteurs de risque d’AVC ou des marqueurs de risque. De plus, les acides gras oméga-6 sont consommés à un niveau plus élevé que les acides gras oméga-3 dans un régime occidental standard et ils ont été impliqués dans l’athérogenèse coronaire. La distinction entre les deux types d’AGPI est soulignée par le fait qu’un rapport plus élevé d’acides gras oméga-6 (acide linoléique) aux acides gras oméga-3 (acide alpha-linolénique) augmente l’agrégation plaquettaire, est prothrombotique et augmente la vasoconstriction. Ces effets sont vraisemblablement dus, au moins en partie, au fait qu’ils font partie intégrante de la membrane cellulaire. Un grand nombre de preuves issues de recherches expérimentales, cliniques et épidémiologiques indiquent un rôle cardioprotecteur des acides gras oméga-3 à longue chaîne EPA et DHA dérivés principalement de poissons gras. Bien que les études de cohortes d’observation prospectives aient indiqué que la consommation de poissons gras deux fois ou plus par semaine réduit considérablement le risque de décès cardiovasculaire, les résultats des essais cliniques randomisés examinant les effets de la supplémentation en huile de poisson sur la morbidité et la mortalité des maladies cardiovasculaires dans les milieux de prévention secondaire étaient incohérents. Quatorze essais cliniques randomisés ont été évalués par Messori et al. et Kwak et coll. . Ces deux groupes ont adopté des méthodes statistiques différentes, mais aucun des deux n’a trouvé d’avantage associé aux suppléments d’acides gras oméga-3 par rapport au placebo. Il est cependant important de noter que les 14 essais cliniques randomisés rapportés jusqu’à présent étaient des études à petit et à court terme qui n’étaient pas spécifiquement conçues pour évaluer les points finaux des MCV et, à noter, les 2 grands essais en ouvert qui rapportent un avantage avec une supplémentation en oméga-3 ont été exclus de leur analyse. En attendant des résultats plus définitifs qui incluent une dose standardisée et une formulation maximisant la biodisponibilité, l’American Heart Association a publié des directives diététiques qui recommandent la consommation de poissons gras deux fois par semaine, soulignant l’opinion selon laquelle un régime cardioprotecteur doit être riche en acides gras oméga-3. Il existe une littérature abondante sur les effets de l’EPA et du DHA dans les maladies cardiovasculaires par rapport à l’acide α-linolénique, le précurseur de l’EPA et du DHA (voir et les références qui y figurent).
2. Les maladies cardiovasculaires (MCV) et l’acide α-linolénique
En l’absence de preuves définitives, plusieurs sources impliquent, plutôt que d’affirmer directement, que le rapport élevé d’oméga-6 / oméga-3 qui constitue le régime alimentaire occidental typique peut favoriser la pathogenèse de nombreuses maladies, y compris les maladies cardiovasculaires, le cancer, les maladies inflammatoires et auto-immunes. Il est donc largement admis que le rétablissement de l’équilibre oméga-6 / oméga-3 à un rapport de 5: 1 est important, mais cette « théorie du rapport” reste controversée. En effet, un apport élevé en oméga-6 peut ne pas être caractéristique de nombreux pays occidentaux et l’accent mis sur le risque de rapport oméga-6 / oméga-3 détourne l’attention de la simple augmentation de l’apport absolu en acides gras oméga-3, qui à lui seul s’est avéré avoir des effets bénéfiques, en particulier sur la santé cardiovasculaire. Il est intéressant de noter que seul l’apport quotidien en EPA et en DHA a été favorisé, tandis que le changement absolu et relatif des oméga-6 / oméga-3 dans les aliments entre la période du paléolithique tardif et le régime alimentaire occidental actuel des États-Unis semble principalement médié par le changement prononcé de l’acide linolénique (LA): rapport acide α-linolénique (ALA) de l’alimentation. Cela souligne que l’importance de l’ALA en tant que composant particulièrement bioactif provenant de la source alimentaire des légumes a été sous-estimée, en particulier parce que les humains, comme tous les mammifères, ne peuvent pas synthétiser l’acide α-linolénique (par exemple, nous ne possédons pas les enzymes pour la synthèse de novo. L’ALA doit donc être obtenu à partir de l’alimentation et les excellentes sources d’ALA comprennent le colza et les noix. En fait, l’intérêt pour les oméga-3 dans les MCV s’est principalement concentré sur l’EPA et le DHA plutôt que sur l’ALA, car la bioconversion de l’ALA en EPA et en DHA est minime et, par conséquent, un régime riche en ALA pourrait ne pas répondre aux exigences en matière de DHA (pour examen,). Étant donné qu’une grande variété de mécanismes de protection ont été attribués directement au DHA (pour examen), une supplémentation alimentaire avec des niveaux élevés d’ALA a été considérée comme peu intéressante par rapport à une supplémentation avec de l’EPA ou du DHA préformés. Cela aurait pu être un résultat malheureux compte tenu des preuves croissantes que l’ALA alimentaire peut également protéger contre les MCV.
Tout d’abord, il a été démontré dans certaines études animales que les régimes enrichis en ALA influencent la concentration de lipoprotéines dans le plasma. Cette capacité à diminuer les lipoprotéines de basse densité (LDL) peut être importante car les niveaux accrus de LDL dans le plasma sont étroitement corrélés au risque de développer une athérosclérose et une cardiopathie coronarienne. Malheureusement, cette réduction plasmatique des LDL n’a pas été trouvée dans les études chez l’homme, bien que la consommation de sources enrichies en ALA ait affecté la teneur en LDL dans l’ALA, l’EPA et le DHA qui ont été augmentés. Deuxièmement, la consommation de sources enrichies en ALA et d’huiles de poisson riches en EPA / DHA a des propriétés antiarythmiques similaires, connues pour réduire le risque humain d’infarctus du myocarde et de cardiopathie ischémique mortelle. Néanmoins, la conclusion d’études de cohortes prospectives selon laquelle l’ALA alimentaire est bénéfique contre les MCV a récemment été contestée par une méta-analyse concluant qu’une augmentation de la consommation d’ALA ne peut produire qu’une cardioprotection modeste. En plus de la modification des courants de canaux ioniques induits par l’incorporation de ces acides gras polyinsaturés dans la bicouche phospholipidique de la membrane des cardiomyocytes, ce qui pourrait expliquer les effets antiarythmiques, les AGPI oméga-3 sont des composés antioxydants et anti-inflammatoires paradoxaux et pourraient donc indirectement diminuer l’oxydation et l’inflammation associées aux MCV. Une alimentation riche en ALA réduit les cytokines pro-inflammatoires, qui à leur tour sont liées au rapport oméga-6 / oméga-3 (c’est-à-dire qu’un rapport plus faible réduit les médiateurs pro-inflammatoires ; l’inflammation est considérée comme jouant un rôle important dans l’athérosclérose, un facteur de risque majeur de maladies cardiovasculaires et d’accidents vasculaires cérébraux). Dans une étude récente, de Goede et ses collègues ont examiné l’incidence sur 10 ans des maladies coronariennes et des accidents vasculaires cérébraux en relation avec la consommation d’ALA dans une cohorte néerlandaise de plus de 20 000 adultes. Bien qu’aucune association entre la consommation d’ALA et la maladie coronarienne incidente n’ait été observée, leur étude a révélé que la consommation d’ALA réduisait le risque d’accident vasculaire cérébral. Comparé à une population esquimau où le rapport oméga-6 / oméga-3 est de 1, le rapport d’un régime occidental typique est de 10/1 à 25/1. Ainsi, l’augmentation de la consommation d’ALA peut être bénéfique pour réduire le risque d’AVC.
3. Avc et acide α-linolénique
Un régime alimentaire occidental typique est gravement déficient en acides gras oméga-3, ce qui peut augmenter le risque d’accident vasculaire cérébral. Lors d’un AVC ischémique, l’excitotoxicité du glutamate par suractivation des récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) est le principal mécanisme de mort cellulaire neuronale dans le noyau et la zone ischémique environnante appelée pénombre. La nécrose neuronale provoquée par l’excitotoxicité du glutamate survient quelques minutes à quelques heures après l’ischémie cérébrale. Cela crée une fenêtre d’intervention extrêmement réduite pour l’administration de traitements visant à inhiber les voies de mort cellulaire médiées par le glutamate. Cette contrainte de temps de neuroprotection aiguë sera probablement difficile à atteindre dans la pratique clinique attirant l’attention sur l’importance de la prévention. Le point de vue commun de la prévention des facteurs de risque est de réduire la survenue d’un accident vasculaire cérébral. Néanmoins, un concept émergent dans le domaine est que les facteurs nutritionnels peuvent exercer un rôle protecteur contre les dommages induits par les accidents vasculaires cérébraux, un domaine d’étude potentiellement majeur mais encore mal abordé (voir).
Il existe de nombreuses preuves que l’ALA est un puissant agent neuroprotecteur contre l’ischémie focale et globale chez les modèles animaux. Ce même mécanisme semble sous-tendre les résultats cliniques, où, chez les hommes adultes, les taux sériques d’ALA étaient associés indépendamment à une réduction de 37% du risque d’AVC. De plus, plus l’apport en acide α-linolénique est élevé, plus la prévalence d’une plaque carotidienne est faible, et des résultats similaires ont été rapportés chez la souris. L’ALA active un canal potassique rectifiant le fond neuronal conduisant à une hyperpolarisation membranaire qui à son tour augmente le bloc de magnésium du canal calcique associé aux récepteurs NMDA qui jouent un rôle prédominant dans la médiation de la mort cellulaire neuronale excitotoxique médiée par le glutamate. Dans ce modèle d’ischémie globale chez les rongeurs où la mort neuronale pyramidale de l’hippocampe est principalement provoquée par l’excitotoxicité du glutamate, nous avons constaté que l’ALA exerçait un effet protecteur profond plus prononcé et reproductible qu’avec l’EPA et le DHA. Des études supplémentaires chez les rongeurs ont révélé un rôle essentiel du facteur de transcription, le facteur nucléaire kappaB, dans la capacité de l’ALA à protéger les neurones contre l’ischémie et à induire une tolérance, un phénomène où les neurones deviennent résistants à un environnement stressant tel que l’ischémie. Il a été démontré que l’ALA augmentait les niveaux de facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), une protéine largement distribuée qui remplit diverses fonctions dans le cerveau, notamment l’entretien neuronal, l’apprentissage et la mémoire, la survie neuronale et la neurogenèse. D’autres protéines, telles que HSP70, une protéine de choc thermique, qui agit comme un chaperon de protéines, jouent également un rôle dans la régulation de la mort cellulaire programmée (c’est-à-dire l’apoptose). Bien que certaines caractéristiques soient connues, les mécanismes précis par lesquels l’acide α-linolénique exerce ses propriétés pléiotropes dans le cerveau ne sont toujours pas clairs. Les acides gras oméga-3 agissent par l’intermédiaire de mécanismes multiples tels que l’altération de la fluidité de la membrane plasmique, des radeaux lipidiques et des mécanismes de transduction du signal, en plus d’avoir des effets sur l’expression des gènes. La délimitation des mécanismes médiés par l’ALA peut augmenter le nombre de cibles cellulaires et moléculaires menant à une efficacité thérapeutique accrue.
4. Avc et Facteur neurotrophique dérivé du Cerveau (BDNF)
Parmi les cibles génétiques connues de l’ALA, le BDNF est prometteur comme traitement de l’AVC. Dans de nombreuses études, il a été démontré que le BDNF réduisait la taille de l’infarctus et améliorait les résultats (voir et les références qui y figurent), tandis que le blocage du BDNF endogène aggrave l’ischémie. L’administration de BDNF par voie intraveineuse ainsi que par voie intracérébroventriculaire a réduit la taille de l’INFARCTUS et amélioré le résultat dans le modèle transitoire d’occlusion de l’artère cérébrale moyenne de l’AVC. Cependant, chez l’homme, les défis pharmacocinétiques anticipés rendent difficile le développement du BDNF lui-même en tant que thérapie à la clinique. Ce problème, cependant, crée des opportunités pour découvrir des composés qui augmentent l’expression endogène du BDNF dans le cerveau. À cette fin, le traitement ALA chronique augmente les taux d’ARNm et de protéines du BDNF dans le cortex et l’hippocampe (Figure 2), deux régions cérébrales sensibles à l’ischémie mais également impliquées dans les réponses de plasticité. L’ALA augmente la neurogenèse, la synaptogenèse et la fonction synaptique dans le cerveau des rongeurs. La capacité d’augmenter la neurogenèse dans le cerveau est essentielle car il a été démontré que les cellules souches neurales améliorent la fonction neurologique dans les accidents vasculaires cérébraux. Les cellules souches neurales peuvent moduler l’environnement ischémique via la régulation à la hausse de facteurs favorisant la survie / neurotrophiques tels que le BDNF et / ou en restaurant la fonction des neurotransmetteurs en s’intégrant dans les réseaux existants et en améliorant les circuits de réseau. Pris ensemble, ces résultats indiquent que l’ALA induit une tolérance et réduit la taille de l’infarctus dans les modèles animaux d’AVC. Il a également été démontré que l’ALA exerce une activité antidépresseur et augmente les taux d’ARNm et de protéines du BDNF dans le cerveau, ce qui stimule probablement la neurogenèse, la synaptogenèse et la fonction synaptique. Le bénéfice entre la prise d’ALA et la réduction du risque d’AVC chez l’homme, les preuves substantielles que l’ALA réduit la taille de l’INFARCTUS, améliore les résultats et la survie dans les modèles animaux et le fait que l’ALA présente une large marge de sécurité fournit une justification solide pour l’étude systématique de l’administration d’ALA dans les accidents vasculaires cérébraux.
5. Avc, dépression, ALA et BDNF
La dépression post-AVC est fréquente et peut nuire aux résultats après un AVC. Les accidents vasculaires cérébraux et la dépression sont des maladies complexes et multiformes, mais les deux troubles ont des substrats pathologiques communs qui pourraient être ciblés par une intervention thérapeutique. Par exemple, il existe de plus en plus de preuves que la neuroplasticité joue un rôle crucial dans les deux pathologies. Par conséquent, les composés qui augmentent la neuroplasticité dans le cerveau pourraient améliorer ou prévenir un infarctus et réduire les conséquences en aval telles que la dépression post-AVC.
Une étude longitudinale de 50 000 femmes a révélé qu’une consommation accrue d’ALA réduisait les symptômes dépressifs. Des études antérieures ont montré des résultats similaires. Chez les souris normales, le traitement par ALA (administré par voie intraveineuse ou dans l’alimentation) a exercé un effet antidépresseur. Cet effet a été associé à une augmentation de la synaptogenèse et à une augmentation des taux d’ARNm du BDNF dans le cerveau (Figure 3;). Des preuves ont montré que les antidépresseurs améliorent l’activation des récepteurs TrkB, le récepteur à haute affinité qui lie le BDNF et est un événement clé dans l’exercice des propriétés antidépressives; Le BDNF a été impliqué dans la médiation des effets antidépresseurs dans le cerveau.
6. Conclusion
En commun avec plusieurs autres groupes, nous avons démontré le large potentiel neuroprotecteur et neuroplastique de l’injection d’oméga-3 dans des modèles animaux de maladies neurodégénératives, y compris les lésions neurologiques aiguës telles que les accidents vasculaires cérébraux et les lésions de la moelle épinière (pour examen, voir. De plus, il a été démontré que la perfusion intraveineuse d’acide gras oméga-3 — sous forme d’émulsion d’huile de poisson à 10% complétant la nutrition parentérale — améliore les résultats liés à la défaillance des organes. Bien que l’impact de la supplémentation intraveineuse en acides gras oméga-3 dans les affections neurologiques humaines n’ait pas été abordé, il est tentant de spéculer que cette approche pourrait offrir des avantages significatifs dans les affections ischémiques humaines. En ce qui concerne la consommation d’oméga-3, une dose maximale de 3 g / jour d’oméga-3 à longue chaîne remplit le statut Généralement Reconnu de Sécurité aux États-Unis et la recommandation française de ne pas dépasser plus de 15 fois l’Apport Quotidien Recommandé. Par conséquent, nous pensons qu’à la lumière des données actuellement disponibles, les recommandations conventionnelles d’oméga-3 à une dose de 1 g / jour d’ALA, ou de 0,750 à 1 g / jour d’EPA + DHA, peuvent offrir un bénéfice thérapeutique chez les patients à risque de maladies cardiovasculaires. Il est également à noter que ces doses sont sans effets indésirables. Un consensus général sur l’importance de manger pour la santé peut devenir un engagement particulier pour la prévention, le rétablissement et la réadaptation après un AVC. Une alimentation saine après un AVC peut être importante pour la récupération, bien que des tests formels supplémentaires soient nécessaires, car cela pourrait l’être pour améliorer les résultats et réduire la récurrence. Choisir des aliments sains peut être un défi, car il est important d’identifier les produits naturels bénéfiques pour la santé, comme l’ALA, un acide gras oméga-3 naturel non exclusif contenu dans les aliments. L’ALA a des propriétés anti-inflammatoires et d’autres propriétés bénéfiques potentielles et, en fonction du poids des données disponibles, peut réduire le risque d’AVC, sa taille et / ou ses conséquences. Les sources d’acide α-linolénique comprennent, sans s’y limiter, les graines de lin, les graines de colza et les noix. L’ALA est bien toléré et peut être ajouté à l’alimentation dans une variété de sources alimentaires, y compris les muffins. Les avantages potentiels de l’ALA sont étayés par des études épidémiologiques observationnelles sur des animaux et des humains. Les essais cliniques de phase précoce évaluant l’acide α-linolénique sont justifiés, et si ceux-ci indiquent un bénéfice, des études à plus grande échelle de cet agent dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux devraient suivre.
Conflit d’intérêts
Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.
Remerciements
Ce travail a été soutenu par la Subvention de l’Agence de Réduction des Menaces de Défense nos.CBM.NEURO.01.10.US.012 et CBM.NEURO.01.10.US.019 et par le CNRS et St Hubert et la Subvention de la Fondation pour la Recherche Médicale no. DRM20101220421 à Nicolas Blondeau. Les auteurs remercient le Dr. Catherine Heurteaux pour de nombreuses discussions utiles et tous les membres de leur équipe et collaborateurs passés et présents qui ont contribué aux données et à la discussion de la revue.
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