Données manquantes

Le principe de l’intention de traiter10 exige que tous les sujets randomisés, indépendamment de l’adhésion au protocole, soient analysés dans le bras de traitement auquel ils ont été assignés au hasard. L’approche par défaut de la plupart des procédures statistiques est appelée analyse de cas complète, ce qui implique l’omission de sujets avec des données manquantes sur l’une des variables spécifiquement nommées dans l’analyse. Cette approche n’est pas conforme au principe de l’intention de traiter; pour analyser tous les sujets randomisés, les données manquantes doivent être imputées ou complétées d’une manière ou d’une autre. Ce n’est pas la même chose que de constituer des données; les procédures d’imputation supposent que les données observées (sur les caractéristiques de base, l’affectation du traitement, les résultats post-traitement, par exemple) peuvent être utilisées pour prédire la réponse manquante.

Les approches d’imputation unique [p. ex., Dernière observation reportée (LOCF), meilleur cas, pire cas) créent un ensemble de données complet unique. Le LOCF peut être appliqué dans les études longitudinales; les dernières données de résultats observées sont reportées pour remplacer le résultat manquant. Le LOCF n’est pas approprié pour les troubles dégénératifs où l’état de résultat devrait diminuer régulièrement au fil du temps. L’imputation LOCF peut être plus fiable aux extrêmes de la distribution des résultats. Un sujet qui est décédé à 3 mois le restera bien sûr à 6 mois, et un sujet qui a atteint un bon rétablissement de 3 mois le restera probablement à 6 mois. Au milieu de la distribution, cependant, les 3 mois qui s’écoulent entre les évaluations des résultats peuvent laisser une marge d’amélioration considérable entre les états des résultats. Alternativement, les meilleures et les pires approches imputent les résultats manquants en utilisant les meilleurs et les pires résultats possibles, respectivement. Une combinaison de ceux-ci est également possible, où le meilleur résultat possible est imputé pour les sujets du bras témoin et le pire résultat possible est imputé pour les sujets du bras de traitement, ce qui donne une estimation prudente de l’efficacité du traitement. Les approches d’imputation unique ignorent l’incertitude associée à la procédure d’imputation, ce qui entraîne des valeurs P biaisées vers le bas, c.-à-d., qui rejettera trop souvent l’hypothèse de l’absence d’effet thérapeutique.48

L’inférence résultant de plusieurs procédures d’imputation 49 reflète l’incertitude de la procédure et est donc préférée à des procédures d’imputation uniques. En cas d’imputation multiple, l’imputation est répétée plusieurs fois (souvent entre 5 et 10 fois) et chaque ensemble de données complet est analysé de la manière habituelle. Les résultats individuels sont ensuite combinés statistiquement, ce qui donne une seule estimation de l’effet du traitement et de son erreur type et de sa valeur P correspondantes, pour faire des inférences.

Les données manquantes sont, dans une certaine mesure, inévitables dans tout essai clinique avec suivi à long terme. Les sujets peuvent retirer leur consentement pour un certain nombre de raisons; les sujets peuvent quitter l’État, passer d’un fournisseur de soins à l’autre, etc., se perdant ainsi dans le suivi (LTFU). Ces données manquantes sur les résultats peuvent être traitées au moyen des procédures d’imputation décrites ci-dessus; cependant, trop de données manquantes peuvent compromettre la validité d’un essai clinique. Il est préférable à la fois de pré-spécifier un plan de traitement des données manquantes dans l’analyse et de faire des efforts considérables pour éviter son apparition. Au cours de l’élaboration du protocole, les enquêteurs doivent examiner très attentivement la population de patients, le schéma thérapeutique et les exigences de suivi, afin d’identifier les éléments susceptibles d’avoir un impact sur l’observance. Le protocole doit clairement préciser la différence entre l’arrêt du traitement de l’étude et l’arrêt de l’étude; tous les sujets randomisés doivent être suivis jusqu’à ce que le résultat principal ait été obtenu, que le traitement de l’étude ait été interrompu ou non, sauf si le consentement a été retiré.48 Le résultat principal des essais TCC est généralement déterminé au bout de 6 mois après l’hospitalisation; beaucoup de choses peuvent se produire entre la sortie de l’hôpital, qui peut survenir dès quelques jours après la blessure, et la visite de 6 mois. Des contacts fréquents, peut-être mensuels, avec les sujets, pour tenir à jour les coordonnées et pour rappeler les visites programmées, peuvent aider à minimiser les LTFU. La sélection du critère d’évaluation principal peut également être un facteur. Le GOSE inclut la mort en tant que catégorie, ce qui signifie que la mort n’est pas une cause de données manquantes sur le résultat principal, ni un fonctionnement neurologique si médiocre qu’il est incapable de coopérer avec les tests. Cela n’est bien sûr pas vrai pour tous les paramètres, comme indiqué dans la section Mesures des résultats. Un résultat tel que le GOSE, qui peut être administré par téléphone et auquel un mandataire peut répondre si nécessaire, peut entraîner moins de données de résultat manquantes qu’un résultat neuropsychologique, qui nécessite une visite à la clinique par le sujet. On pourrait envisager d’obtenir les résultats par téléphone lorsque la visite est planifiée ou lorsqu’un appel de rappel est passé; si le sujet ne se présente pas à la visite à la clinique, les données sur les résultats seraient disponibles et, si le sujet apparaît, les données pourraient être mises à jour pour refléter son état actuel. Des mesures simples pour faciliter les déplacements pourraient avoir un impact considérable sur les taux de suivi associés aux visites à la clinique.

Les données manquantes dues au retrait du consentement doivent également être anticipées. Encore une fois, le protocole devrait être examiné pour les éléments qui pourraient avoir une incidence sur la volonté d’un patient de continuer. Un sujet peut se lasser des visites cliniques mensuelles, surtout si le résultat principal est à 6 ou 12 mois. L’imagerie de suivi invasive ou les tests sanguins peuvent avoir un impact sur la volonté d’un sujet de continuer en tant que sujet d’étude. Dans les situations d’urgence et sous certaines conditions, un sujet peut être inscrit sous Exception de Consentement éclairé sans le consentement du sujet ou d’un représentant légalement autorisé; voir le code des règlements de la FDA 21 CFR 50.2450 pour plus de détails. Des essais récents de TBI sur la progestérone15 et l’érythropoïétine51 ont permis d’inscrire des sujets à l’exception du consentement éclairé. Si le sujet ou le représentant refuse son consentement une fois qu’il est en mesure de le faire, cependant, un suivi supplémentaire devrait être interrompu.

Lors de la conception d’un essai, la taille de l’échantillon doit être gonflée pour tenir compte du débit de données manquant prévu afin d’éviter une faible puissance. Si les sujets dont les données sont manquantes doivent être exclus de l’analyse, un facteur d’inflation égal à la proportion prévue de sujets dont les données sont manquantes est suffisant. Cependant, ce même facteur d’inflation est insuffisant si l’essai sera analysé selon le principe de l’intention de traiter. Au lieu de cela, le facteur d’inflation devrait tenir compte à la fois du taux d’absence prévu et de la dilution associée de l’effet du traitement.48

Les propriétés statistiques de l’approche prescrite peuvent varier en fonction du mécanisme de manque. Si les données manquantes ne dépendent pas de caractéristiques observées ou non observées, le mécanisme est appelé Manquant complètement au hasard. Les données sont considérées comme manquantes au hasard si les données manquantes se rapportent uniquement aux caractéristiques observées et manquantes Non au hasard si les données manquantes se rapportent à des caractéristiques non observées. La plupart des applications logicielles d’imputation multiple supposent qu’il manque Complètement au hasard ou qu’il manque au hasard.