L’approbation récente par la Food and Drug Administration (FDA) de la paroxétine (Brisdelle, Noven) pour le traitement des symptômes vasomoteurs modérés à sévères associés à la ménopause était distinctive pour au moins deux raisons. Tout d’abord, il a offert la première option non hormonale aux femmes qui ne peuvent pas ou ne veulent pas utiliser de médicaments hormonaux pour traiter leurs symptômes vasomoteurs ménopausiques. Deuxièmement, l’approbation allait à l’encontre de la recommandation du Comité consultatif des médicaments de santé reproductive de la FDA, qui avait conclu, par un vote de 10 voix contre 4, que le profil bénéfice–risque global de Brisdelle ne soutenait pas l’approbation. La FDA examine toujours attentivement les conseils de ses comités consultatifs, mais n’est pas tenue de suivre les recommandations du comité. Pourquoi la FDA a-t-elle décidé, malgré un vote négatif d’un comité consultatif, d’approuver Brisdelle?

Les symptômes vasomoteurs, également appelés bouffées de chaleur ou bouffées de chaleur, surviennent chez 75% des femmes ménopausées aux États-Unis. Les symptômes vasomoteurs ne mettent pas la vie en danger, mais peuvent grandement affecter la qualité de vie de nombreuses femmes, perturber temporairement les activités quotidiennes et nuire au sommeil. Pendant des décennies, l’hormonothérapie était le seul traitement approuvé par la FDA pour les symptômes vasomoteurs de la ménopause, avec une monothérapie aux œstrogènes recommandée pour les femmes qui ont subi une hystérectomie et une thérapie combinée œstrogène-progestatif prescrite pour les femmes qui ne l’ont pas fait. L’hormonothérapie est très efficace pour traiter les symptômes vasomoteurs, mais les risques pour la santé de certaines femmes sont devenus apparents il y a environ une décennie, avec la publication de rapports de l’Initiative pour la santé des femmes.1,2 Les rapports ont conclu, sur la base d’un vaste essai contrôlé randomisé, que certains risques, tels que le cancer du sein invasif, les maladies coronariennes, les accidents vasculaires cérébraux et la thromboembolie veineuse, étaient accrus avec l’utilisation combinée d’œstrogènes équins conjugués et de progestatifs, tandis que le risque d’accident vasculaire cérébral et le risque de thrombose veineuse profonde étaient accrus avec l’utilisation d’œstrogènes équins conjugués seuls. En raison de ces rapports, de nombreuses femmes ont choisi de ne pas utiliser d’hormonothérapie pour traiter leurs symptômes ou ne se sont pas vu proposer une telle thérapie en raison de conditions coexistantes. Dans l’ensemble, l’utilisation de l’hormonothérapie a considérablement diminué au cours de la dernière décennie — une tendance qui souligne un besoin non satisfait d’une option de traitement non hormonal pour les symptômes vasomoteurs.

Brisdelle contient 7,5 mg de paroxétine, un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, et est pris au coucher. La paroxétine est la fraction active de Paxil (chlorhydrate de paroxétine, GlaxoSmithKline) et de Pexeva (mésylate de paroxétine, Noven), qui sont approuvés pour le traitement de plusieurs affections psychiatriques, y compris le trouble dépressif majeur. Paxil et Pexeva sont généralement pris le matin, avec des doses commençant à 10 à 20 mg et augmentées progressivement, au besoin, jusqu’à une dose maximale recommandée de 40 à 60 mg, selon la maladie traitée.

L’efficacité de Brisdelle a été établie dans deux essais cliniques multicentriques randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo. Parmi un total de 1184 femmes ménopausées ayant eu une médiane de 10 bouffées de chaleur modérées à sévères par jour, Brisdelle a montré un soulagement modeste par rapport au placebo. Par exemple, à la semaine 12 dans une étude, il y avait une réduction médiane par rapport à l’inclusion de 5,9 bouffées de chaleur modérées à sévères par jour avec Brisdelle par rapport à une réduction médiane de 5,0 par jour avec le placebo (différence de traitement médiane, 0,9; P < 0,01). À la semaine 12 de la deuxième étude, il y avait une réduction médiane de 5,6 bouffées de chaleur modérées à sévères par jour avec Brisdelle par rapport à une réduction médiane de 3,9 par jour avec le placebo (différence de traitement médiane, 1,7; P < 0,001). Malgré cet effet modeste, plus de femmes qui ont utilisé Brisdelle que de femmes qui ont utilisé un placebo ont considéré que la réduction de la fréquence de leurs bouffées de chaleur était cliniquement significative. De plus, Brisdelle est resté efficace à 6 mois, le dernier point temporel évalué. C’est un constat important, car un manque d’efficacité à 6 mois après l’initiation du traitement remettrait en cause son utilité pour cette affection assez chronique.

Le profil d’innocuité de la paroxétine, lorsqu’elle est utilisée à des doses plus élevées pour traiter les maladies psychiatriques, est bien établi. Comme tous les antidépresseurs, les étiquettes de Pexeva et Paxil comportent une mise en garde en boîte décrivant le risque de suicide chez les enfants et les jeunes adultes. De plus, les produits contenant de la paroxétine sont contre-indiqués chez les patients présentant une hypersensibilité connue aux ingrédients du produit, chez ceux qui utilisent récemment ou actuellement des inhibiteurs de la monoamine oxydase et chez ceux qui utilisent de la thioridazine ou du pimozide. D’autres interactions médicamenteuses peuvent également poser des problèmes de sécurité, tout comme l’association de la paroxétine avec d’autres risques, tels que des saignements, une hyponatrémie et une akathisie.

Étant donné que la disponibilité d’un traitement non hormonal pour les symptômes vasomoteurs peut être particulièrement importante pour les femmes qui suivent un traitement contre le cancer du sein ou qui sont à risque de développer un cancer du sein, le potentiel d’interaction médicamenteuse entre le tamoxifène et Brisdelle mérite une attention particulière. La paroxétine est un puissant inhibiteur de l’enzyme CYP2D6 du cytochrome P-450, qui convertit le tamoxifène en endoxifène, un métabolite qui contribue considérablement à l’activité pharmacologique du tamoxifène. La coadministration de paroxétine (10 mg par jour pendant 4 semaines) chez les femmes qui utilisent du tamoxifène peut diminuer les concentrations plasmatiques d’endoxifène de 64%.3 L’effet de la paroxétine sur l’efficacité du tamoxifène, mesuré par le risque de rechute du cancer du sein et de décès, reste incertain.4,5 L’étiquette Brisdelle met en garde les prescripteurs de peser le bénéfice probable de Brisdelle pour le traitement des symptômes vasomoteurs par rapport au risque d’une éventuelle réduction de l’efficacité du tamoxifène.

L’efficacité modeste de Brisdelle et les préoccupations au sujet des idées suicidaires ont certainement influencé le vote du comité consultatif par 10 voix contre 4 contre l’approbation. Mais reconnaissant qu’aucun produit médicamenteux sans hormones n’avait été approuvé pour traiter les symptômes vasomoteurs, et après un examen attentif des résultats d’efficacité, la FDA a conclu que Brisdelle offre un avantage cliniquement significatif pour certaines femmes ménopausées. De plus, les essais cliniques de Brisdelle n’ont révélé aucun nouveau problème d’innocuité concernant la paroxétine. En fait, Brisdelle ne différait pas beaucoup du placebo en ce qui concerne les effets indésirables rapportés. Contrairement aux doses plus élevées de produits contenant de la paroxétine, les doses de Brisdelle n’ont pas besoin d’être réduites avant l’arrêt de l’utilisation.

En outre, bon nombre des problèmes d’innocuité connus concernant la paroxétine, tels que les interactions médicamenteuses, peuvent être anticipés et souvent évités avec une sélection appropriée des patients. Bien que le risque de suicide associé à Brisdelle soit incertain, il est à noter que les préoccupations concernant la suicidalité associée à des doses plus élevées de paroxétine concernent les enfants et les jeunes adultes, une population pour laquelle Brisdelle n’est clairement pas indiquée. Néanmoins, le label Brisdelle recommande de surveiller les patients pour détecter les pensées et les comportements suicidaires et d’arrêter le traitement en cas d’aggravation de la dépression ou du suicide. Les patients sont également informés de ces risques par le biais d’un guide des médicaments, qui, selon la loi, doit être fourni chaque fois que le médicament est distribué.

Sur la base de toutes les considérations ci-dessus, la FDA considère Brisdelle comme une option non hormonale utile et raisonnablement sûre pour traiter les symptômes vasomoteurs modérés à sévères chez les femmes ménopausées.