Chez Advarra, nous recevons souvent des questions sur les événements à signaler à la CISR. Nous comprenons que les ” événements à déclarer  » peuvent être délicats : certains sont traités spécifiquement dans les règlements, d’autres sont traités dans des documents d’orientation réglementaires et d’autres restent à définir par les politiques des RIR. Dans ce blog, nous examinerons ce que la réglementation fait et ne dit pas sur les exigences de déclaration de la CISR et comment Advarra a abordé certaines des « zones grises » non définies. »

En 2009, la FDA a publié un document d’orientation sur la déclaration des événements indésirables aux CISR, qui vise à « aider la communauté de la recherche à interpréter les exigences relatives à la soumission de rapports de problèmes imprévus, y compris certains rapports d’événements indésirables ” à la CISR.

Pour les recherches menées dans le cadre d’un IND, les directives stipulent:

• Les chercheurs sont tenus de signaler rapidement « au promoteur tout effet indésirable qui peut raisonnablement être considéré comme causé par, ou probablement causé par, le médicament. Si l’effet indésirable est alarmant, l’enquêteur doit immédiatement le signaler  » ”21 CFR 312.64).
• Les promoteurs sont spécifiquement tenus d’aviser tous les chercheurs participants (et la FDA) dans un rapport écrit d’innocuité de l’IND de « toute expérience indésirable associée à l’utilisation du médicament qui est à la fois grave et inattendue” et « toute découverte d’essais sur des animaux de laboratoire suggérant un risque important pour les sujets humains” (21 CFR 312.32,).
  • Et, plus généralement, les promoteurs sont tenus de  » tenir chaque chercheur participant informé des nouvelles observations découvertes par le promoteur ou rapportées au promoteur sur le médicament, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables et l’utilisation sécuritaire” (21 CFR 312.55).
• Les enquêteurs sont tenus de signaler rapidement « à la CISR all tous les problèmes imprévus impliquant des risques pour les sujets humains ou d’autres personnes”, y compris les événements indésirables qui devraient être considérés comme des problèmes imprévus (21 CFR 56.108, 21 CFR 312.53 et 21 CFR 312.66).

Alors qu’est-ce que cela signifie dans la pratique?

• Les enquêteurs signalent au promoteur : Tout événement indésirable qui est déterminé comme étant causé par (ou probablement causé par) le médicament.
• Les promoteurs signalent aux chercheurs et à la FDA: Tous les événements indésirables associés au médicament à l’étude qui sont à la fois graves et inattendus ainsi que toute découverte de la recherche sur les animaux qui suggère un risque important pour les sujets humains.
  • Les promoteurs devraient également tenir les enquêteurs au courant de toute nouvelle observation concernant le médicament, en particulier des événements indésirables et des problèmes d’utilisation sécuritaire.
• Les enquêteurs relèvent de la CISR: Tous les problèmes imprévus impliquant des risques pour les sujets humains ou d’autres personnes, y compris les événements indésirables qui sont des problèmes imprévus.

Le défi : déterminer quels événements indésirables devraient être considérés comme des problèmes imprévus justifiant une présentation à la CISR. Mis à part quelques événements indésirables graves et peu fréquents, généralement considérés comme fortement liés à l’exposition au médicament (par exemple, syndrome de Stevens Johnson, lésion hépatique, anaphylaxie), les déclarations d’événements indésirables uniques ou isolés ne répondent généralement pas aux critères d’un PAU.

La FDA déclare dans ses directives sur les exigences en matière de rapports d’innocuité pour les études INDs et BA/BE que « La FDA estime que le promoteur est mieux placé que l’investigateur individuel pour évaluer l’innocuité globale du médicament expérimental, car le promoteur a accès aux rapports d’événements indésirables graves provenant de plusieurs sites d’étude et de plusieurs études et est en mesure d’agréger et d’analyser ces rapports. De plus, le promoteur connaît mieux le mécanisme d’action du médicament, les effets de classe et d’autres informations. Pour ces raisons, les enquêteurs doivent immédiatement signaler tout événement indésirable grave au promoteur, que l’enquêteur considère ou non que l’événement est lié à la drogue (21 CFR 312.64). »

Qu’Est-ce qu’un Problème Imprévu Impliquant des Risques pour des Sujets Humains ou d’Autres Personnes (UAP)?

Un problème imprévu ou UAP, qui n’est défini que dans les directives de la FDA, est:

• Inattendu (en termes de nature, de gravité ou de fréquence) compte tenu des informations fournies dans les documents liés à la recherche et des caractéristiques de la population sujet étudiée;
• Liés ou éventuellement liés à la participation à la recherche; et
• Suggère que la recherche expose les sujets ou d’autres personnes à un risque de préjudice plus élevé que ce qui était précédemment connu ou reconnu.

Cela signifie qu’une EAS attendue, telle qu’elle est identifiée dans la documentation de l’étude, mais qui se produit à une fréquence ou à une gravité plus élevées, telles que déterminées par l’évaluation du promoteur, doit être signalée à la CISR comme un problème imprévu. Mais il a été déterminé que les EIG qui ne sont pas liées à l’étude ou qui sont directement liées à la maladie de la population concernée ne doivent pas être soumises à la CISR. Et pour les EIG dont le lien de parenté n’a pas encore été déterminé et où une analyse plus approfondie est requise, la soumission à la CISR ne devrait avoir lieu qu’une fois qu’il a été déterminé que l’EIG était liée à l’article à tester.

Selon la FDA,  » il est important de noter que certains événements qui ne répondraient pas aux critères de déclaration dans un rapport d’innocuité de l’IND seraient considérés comme des problèmes imprévus impliquant un risque pour les sujets humains (p. ex., des questions de consentement éclairé ou de protection de la vie privée, certains événements indésirables qui ne pourraient pas être causés par le médicament expérimental, tels que des événements qui se produisent avant l’administration de l’article à tester à la suite d’une période de lavage ou en raison d’une procédure de dépistage).”

Les EIG qui se produisent dans d’autres sites et qui sont fournies à chaque investigateur (comme les rapports d’innocuité des IND ou les réactions indésirables graves imprévues présumées) ne doivent être soumises à la CISR qu’après l’évaluation par le promoteur que le ou les événements répondent en fait aux critères d’un problème imprévu. Pour les études multisite, le promoteur signalera généralement un problème imprévu au nom de tous les sites.

Il est important de noter que des problèmes imprévus auront des répercussions sur la conduite de l’étude, comme une mise à jour du protocole (p. ex., surveillance supplémentaire de la sécurité, mises à jour des critères d’inclusion/exclusion, etc.), des modifications apportées à l’ICF et/ou à la brochure du chercheur, etc.

La CISR doit être avisée d’un PAU rapidement, mais au plus tard 2 semaines ou 10 jours ouvrables à compter du moment de l’identification.

Chez Advarra, lorsque des EAS ou des rapports de sécurité qui ne répondent pas aux critères du PAU sont soumis à la CISR, la partie qui les soumet recevra uniquement un accusé de réception. Le point ne sera pas examiné par la CISR. Lorsque ces éléments sont soumis par un sponsor ou un CRO, le processus par défaut d’Advarra consiste à générer un accusé de réception à tous les sites ouverts, bien que les sponsors / CRO puissent se retirer de ce processus.