Les maladies cardiovasculaires sont une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les patients diabétiques. Il est établi depuis longtemps que le diabète augmente considérablement le risque de maladie cardiovasculaire, les hommes diabétiques étant deux fois plus susceptibles de souffrir d’insuffisance cardiaque congestive (ICC) que les personnes non diabétiques et les femmes diabétiques étant cinq fois plus susceptibles de développer une ICC. En fait, 68% des décès chez les patients diabétiques de type 2 sont causés par des complications cardiaques. Fait intéressant, un sous-ensemble de patients diabétiques développe un dysfonctionnement ventriculaire gauche en l’absence de maladie coronarienne, d’hypertension ou de maladie vasculaire. Cette observation, d’abord faite par Rubler et al. en 1972, est maintenant connu sous le nom de cardiomyopathie diabétique. Actuellement, la cardiomyopathie diabétique est définie comme un dysfonctionnement ventriculaire qui survient indépendamment de l’hypertension ou de l’ischémie myocardique chez les patients diabétiques. Il est important de noter, cependant, que la cardiomyopathie diabétique existe rarement sans ces caractéristiques et que la présence de ces comorbidités joue un rôle dans l’augmentation des complications associées à la maladie.

Alors que la cardiomyopathie diabétique est maintenant reconnue comme une entité cliniquement distincte, les mécanismes sous-jacents à sa pathogenèse sont encore mal compris. Dans cette revue, nous examinerons des preuves concernant la façon dont le dysfonctionnement endothélial induit par le diabète médie le dysfonctionnement cardiaque. Plus précisément, nous nous concentrerons sur les changements induits par l’hyperglycémie qui se produisent dans l’endothélium vasculaire pendant le diabète et sur la façon dont ces changements peuvent contribuer au développement de la cardiomyopathie diabétique. Plusieurs mécanismes potentiels impliqués dans le dysfonctionnement endothélial dans la cardiomyopathie diabétique seront discutés.

Manifestations cliniques de la cardiomyopathie diabétique

La cardiomyopathie diabétique affecte à la fois les patients diabétiques de type 1 et de type 2 et se caractérise par une variété de changements fonctionnels et structurels dans le cœur. Dans les premiers stades de la maladie, le dysfonctionnement diastolique ventriculaire gauche (LVDD) est la complication cardiaque la plus répandue. Bien que des rapports antérieurs utilisant l’échocardiographie Doppler aient estimé que le LVDD affecte ~ 40% à 64% des patients diabétiques asymptomatiques, l’émergence de mesures plus directes et précises de la fonction diastolique, telles que le mode couleur M et l’imagerie tissulaire Doppler, ont fait monter ces estimations jusqu’à 75%. La dysfonction systolique est une autre caractéristique de la cardiomyopathie diabétique, bien qu’elle se développe généralement aux derniers stades de la maladie après l’établissement d’une dysfonction diastolique. Le développement de dysfonctions diastolique et systolique chez les diabétiques peut s’expliquer par une hyperglycémie et une hyperinsulinémie plutôt que par l’obésité, l’hypertension artérielle ou une maladie coronarienne.

La cardiomyopathie diabétique est également associée à une hypertrophie ventriculaire gauche, indépendante de la maladie coronarienne. L’hypertrophie ne semble être observée que chez les patients diabétiques, pas chez les patients présentant une glycémie à jeun altérée ou une tolérance au glucose altérée, ce qui suggère qu’il s’agit d’une conséquence d’effets diabétiques à long terme. De plus, la cardiomyopathie diabétique se caractérise par une augmentation de la fibrose périvasculaire et interstitielle.

Mécanismes potentiels sous-jacents à la cardiomyopathie diabétique

Le développement de la cardiomyopathie diabétique est susceptible d’être multifactoriel. Plusieurs voies ont été impliquées, notamment un dysfonctionnement endothélial vasculaire, une toxicité du glucose, un dysfonctionnement mitochondrial et une lipotoxicité. Il est difficile de déterminer comment chacun de ces facteurs contribue individuellement au dysfonctionnement cardiaque chez les patients diabétiques. Cependant, l’implication de l’endothélium vasculaire devient un élément de premier plan dans la pathogenèse de cette maladie. L’hyperglycémie, caractéristique du diabète, a été identifiée comme l’une des principales causes de dysfonctionnement endothélial dans le diabète de type 1 et de type 2. Des taux élevés de glucose entraînent de multiples modifications biochimiques dans les cellules endothéliales et les myocytes. Ces modifications comprennent une glycation non enzymatique améliorée, des modifications médiées par le sorbitol-myo-inositol, des modifications du potentiel redox et l’activation de la protéine kinase C (PKC). L’hyperglycémie provoque également une augmentation des espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans les cellules endothéliales, écrasant la capacité de la cellule à surmonter le stress oxydatif. Dans la section suivante, nous discuterons des effets du diabète sur l’endothélium vasculaire et de la manière dont ils peuvent potentiellement jouer un rôle dans le développement de la cardiomyopathie diabétique.

Mécanismes de dysfonctionnement endothélial dans la cardiomyopathie diabétique

Métabolisme normal des cellules endothéliales

Dans des conditions saines, les cellules endothéliales sont au repos et jouent un rôle dans le maintien de l’homéostasie vasculaire. Le métabolisme des cellules endothéliales est illustré à la Fig. 1. Le glucose pénètre dans la cellule par le transporteur GLUT-1, dont l’activité est principalement régulée par les concentrations de glucose extracellulaires. L’absorption du glucose par ce récepteur se produit de manière indépendante de l’insuline. Par conséquent, les cellules endothéliales sont plus sensibles aux dommages induits par l’hyperglycémie que les autres types de cellules.

Métabolisme normal des cellules endothéliales. Dans les cellules endothéliales saines, le glucose pénètre dans la cellule par le récepteur GLUT-1, de manière indépendante de l’insuline. La production d’énergie se produit principalement par glycolyse, plutôt que par phosphorylation oxydative. Au cours de la fonction endothéliale normale, une partie du glucose-6-phosphate produit lors de la glycolyse est shuntée dans la voie du pentose phosphate. Le but de cette voie est de produire du NADPH, un antioxydant important dans les cellules endothéliales, ainsi que des pentoses, qui peuvent être utilisés pour produire des acides nucléiques, des nucléotides et des acides aminés. Il permet également la conversion du disulfure de glutathion (GSSG) en glutathion (GSH), ce qui aide à prévenir le stress oxydatif en convertissant H2O2 en H2O

La génération d’ATP dans les cellules endothéliales se produit principalement par la voie glycolytique plutôt que par phosphorylation oxydative. Pendant la glycolyse, une partie du glucose-6-phosphate (G-6-P) est shuntée dans la voie du pentose phosphate, produisant du NADPH, un antioxydant présent dans les cellules endothéliales, ainsi que des pentoses, qui peuvent être utilisés pour fabriquer des acides nucléiques, des nucléotides et des acides aminés. Ce processus permet également la conversion du disulfure de glutathion en glutathion, ce qui aide à prévenir le stress oxydatif en convertissant H2O2 en H2O.

L’oxydation des acides gras se produit dans les cellules endothéliales; cependant, on ne sait pas quel rôle joue cette oxydation car elle semble contribuer très peu à la production d’énergie dans l’endothélium. Pendant les périodes de privation de glucose, il y a une augmentation de l’oxydation des acides gras, suggérant un degré de compensation métabolique. Plusieurs théories ont été proposées pour la raison de l’oxydation des acides gras dans les cellules endothéliales. L’oxydation des acides gras est une source de NADPH qui aide à maintenir l’équilibre redox dans les cellules endothéliales. L’oxydation des lipides peut également jouer un rôle dans la régulation de la perméabilité des cellules endothéliales. Enfin, l’oxydation des acides gras dans les cellules endothéliales peut être importante dans la synthèse de novo des nucléotides en fournissant les atomes de carbone nécessaires à la construction de l’aspartate et du glutamate.

Modifications induites par le diabète de la voie glycolytique

Les modifications métaboliques associées au myocarde diabétique ont été largement étudiées. Dans des conditions hypoxiques ou inflammatoires, telles que celles qui surviennent lors d’une cardiomyopathie diabétique, les cellules endothéliales agissent pour revasculariser les tissus afin de rétablir l’apport d’oxygène et de nutriments aux zones endommagées. Les cellules endothéliales augmentent encore leur flux glycolytique pendant la germination des vaisseaux, doublant leur taux glycolytique pendant les périodes de prolifération ou de migration. Cette amélioration permet aux cellules de migrer dans les zones hypoxiques et de proliférer là où le métabolisme oxydatif serait altéré. Cette altération, en plus du transport accru du glucose dû à l’augmentation de l’activité GLUT-1 qui se produit pendant le diabète, provoque une augmentation des concentrations de glucose intracellulaire dans les cellules endothéliales diabétiques. Les cellules endothéliales traitent cet excès de glucose par plusieurs mécanismes.

Le glucose peut être shunté dans les branches latérales de la glycolyse, telles que la voie de biosynthèse de l’hexosamine, la voie du pentose phosphate, la voie du polyol et la voie de glycation. La voie du pentose phosphate est une voie latérale de la glycolyse à deux phases: la phase oxydante et la phase non oxydante. Le glucose entre dans la voie du pentose phosphate sous forme de G-6-P. Pendant la phase oxydative, le NADPH est produit, tandis que pendant la phase non oxydative, des pentoses sont produites. Dans des conditions hyperglycémiques, l’entrée de G-6-P dans la voie du pentose phosphate est inhibée, ce qui entraîne une réduction de la viabilité et de la migration des cellules endothéliales. De plus, l’inhibition de la voie du pentose phosphate entraîne un stress oxydatif et un dysfonctionnement endothélial, tandis que la surexpression de la G-6-P déshydrogénase, la première enzyme limitant le taux de la voie du pentose phosphate, diminue le stress oxydatif endothélial. La voie de biosynthèse de l’hexosamine convertit le fructose-6-phosphate (un intermédiaire glycolytique) en uridine 5′-diphosphate N-acétylglucosamine (UDP-GlcNAc), qui, dans des conditions normales, est utilisée pour la glycosylation des protéines. Cependant, dans les cellules endothéliales diabétiques, la glycosylation induite par l’hyperglycémie inhibe l’activation et l’angiogenèse de l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS). Dans la voie du polyol, l’aldose réductase convertit le glucose en sorbitol, en utilisant le NADPH. Le sorbitol est ensuite converti en fructose et en 3-désoxyglucosone, un précurseur de la formation de produits finaux de glycation avancés (AGEs). La surproduction d’ÂGES, qui survient pendant le diabète, provoque une variété d’effets néfastes dans les cellules endothéliales en se liant au récepteur des produits finaux de glycation avancée (RAGE), tels que l’augmentation de la perméabilité des cellules endothéliales, l’inhibition de l’activité eNOS, un impact sur le système de coagulation et l’activation à la fois de la NADPH oxydase (NOX) et de la NF-kB. Au cours de la voie de glycation, les intermédiaires glycolytiques sont convertis en méthylglyoxal, qui modifie l’ADN et les protéines. La régulation à la hausse de cette voie a été impliquée dans la cardiomyopathie diabétique, conduisant à une inhibition de l’activité d’eNOS dans les cellules endothéliales.

Hyperglycémie et perméabilité endothéliale vasculaire

Dans le diabète, l’hyperglycémie est causée par une réduction des taux d’insuline et / ou de la résistance à l’insuline, entraînant des taux excessifs de glucose circulant dans le plasma sanguin. Un taux de sucre dans le sang avec une plage constante comprise entre ~ 5,6 et 7 mmol / L est considéré comme hyperglycémique, tandis qu’une concentration supérieure à 11,1 mmol / L est considérée comme diabétique. Cependant, les symptômes ne sont généralement pas perceptibles jusqu’à ce que la glycémie atteigne des niveaux encore plus élevés de ~ 15-20 mmol / L. Fait intéressant, l’hyperglycémie à court terme, causée par l’arrêt de l’insuline, est associée à une augmentation de la fonction contractile systolique myocardique chez les patients diabétiques de type 2 avec ou sans insuffisance cardiaque. Des taux chroniques de glucose sanguin supérieurs à 7 mmol / L peuvent entraîner des perturbations métaboliques dans les cellules endothéliales et induire des lésions organiques, comme le montre la Fig. 2.

Dérèglement métabolique induit par l’hyperglycémie dans les cellules endothéliales. Pendant le diabète, l’entrée du glucose-6-phosphate dans la voie du pentose phosphate est inhibée. Cela entraîne une réduction de la production de NADPH et une accumulation de H2O2, qui contribuent toutes deux au stress oxydatif dans les cellules endothéliales diabétiques

Des preuves expérimentales indiquent que les conditions hyperglycémiques favorisent une perméabilité accrue de la couche de cellules endothéliales dans le myocarde tout en diminuant la densité capillaire. Un mécanisme potentiel de cette perméabilité accrue pendant le diabète est l’activation de la voie de signalisation du diacylglycérol (DAG)-PKC. La PKC est une famille de sérine-thréonine kinases. La superfamille PKC peut être classée en trois sous-familles : PKC classique (cPKC; α, β1, β2 et γ), PKC nouvelle (nPKC; δ, ε, η, θ et μ) et PKC atypique (aPKC: ζ, λ/ι). L’activation du cPKC et du nPKC dépend du DAG, alors que l’activation de l’aPKC ne dépend pas du DAG. Les sous-familles cPKC et nPKC dépendantes du DAG étaient auparavant associées à une perméabilité vasculaire dans le diabète. L’activation de cette voie peut contribuer au dysfonctionnement endothélial diabétique en augmentant la perméabilité des cellules endothéliales et l’adhésion des leucocytes dans plusieurs tissus, y compris le cœur, la rétine et les reins. Le mécanisme par lequel l’activation de la PKC entraîne une augmentation de la perméabilité des cellules endothéliales reste incertain. Il a récemment été démontré dans les cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine (HUVEC) que l’hyperglycémie entraîne la phosphorylation de la chaîne légère de la myosine (MLC) par la PKC, ce qui provoque à son tour la phosphorylation de la tyrosine à la VE-cadhérine et la perturbation des jonctions adhérentes. Les protéines associées aux jonctions serrées endothéliales comprennent les protéines transmembranaires, d’échafaudage et de signalisation. En particulier, les protéines transmembranaires occludine, tricelluline, la famille de claudine et les molécules d’adhésion de jonction, ainsi que les protéines occludens de zonula d’échafaudage (ZO−1, -2 et -3), jouent un rôle majeur dans la formation et la régulation des jonctions serrées. L’activation de la PKC par hyperglycémie est impliquée dans le développement du stress oxydatif et s’accompagne d’une libération excessive de radicaux libres, qui favorisent un dysfonctionnement de la barrière endothéliale dans de nombreuses conditions vasculaires, y compris le diabète et l’ischémie cérébrale.

Inhibition de l’oxyde nitrique induite par le diabète

Une autre caractéristique du dysfonctionnement endothélial est une déficience de la biodisponibilité du NO, ainsi qu’une variété d’autres facteurs vasoactifs produits par les cellules endothéliales. Dans des conditions saines, l’endothélium libère des vasodilatateurs, tels que le NO, la prostacycline et la bradykinine, ainsi que des vasoconstricteurs, tels que les prostanoïdes vasoconstricteurs, l’endothéline et l’angiotensine-II. L’équilibre entre la libération de vasoconstricteurs et de vasodilatateurs par les cellules endothéliales aide à maintenir la structure vasculaire coronaire. Au cours de la cardiomyopathie diabétique, un déséquilibre entre la libération de facteurs de constriction et de relaxation se produit, comme le montre la Fig. 3. Les conditions diabétiques provoquent une régulation à la hausse de divers vasoconstricteurs. Par exemple, une augmentation de la production d’endothéline a été observée dans le cœur diabétique, ce qui peut entraîner une hypertrophie vasculaire et une augmentation de la fibrose myocardique, deux caractéristiques de la cardiomyopathie diabétique. Il est important de noter que les prostanoïdes vasoconstricteurs, y compris la prostaglandine vasoconstrictrice H2 (PGH2), le thromboxane A2 (TXA2) et le PGF2a, sont également améliorés dans le diabète. Ces produits, à leur tour, régulent à la hausse la NAPDH oxydase et les phosphodiestérases de type 4 et de type 5 (PDE4 et PDE5), entraînant une augmentation de la production de ROS, une dégradation de l’AMPc et de la cGMP et une vasoconstriction. De plus, dans les cellules endothéliales diabétiques, il existe une réponse altérée de l’hyperpolarisation endothéliale dépendante (EDH). Il existe des artères plus petites dans lesquelles la vasodilatation médiée par l’endothélium est principalement affectée par l’EDH dans les cellules musculaires lisses vasculaires. L’EDH provoque la relaxation du muscle lisse vasculaire en hyperpolarisant sa membrane cellulaire et en fermant les canaux calciques fonctionnant en tension, entraînant une réduction des niveaux de calcium libre intracellulaire.

Effect of diabetic endothelial dysfunction on vasodilators and vasoconstrictors. Hyperglycemia in diabetes decreases vasodilation through the decreased bioavailability of nitric oxide (NO) and prostacyclin (PGI2). It also caused an increase in endothelium-derived contracting factors including prostanoids, endothelin-1 (ET-1), angiotensin-II (Ang-II), dinucleotide uridine adenosine tetraphosphate (UP4A), ROS, and cyclooxygenase (COX)-derived prostanoids. Cellule endothéliale EC, cellule musculaire lisse SMC

Un facteur vasoactif clé impliqué dans la relaxation dépendante de l’endothélium est NO. En présence d’oxygène, le NO est synthétisé à partir de la L-arginine et du NADPH dans une réaction catalysée par l’oxyde nitrique synthase (NOS). Dans les vaisseaux diabétiques, cependant, cette réponse vasodilatatrice NON dépendante est perdue. Cette carence peut être causée par l’inactivation du NO due à une augmentation des radicaux libres plutôt que par l’activité ou l’expression réduite d’eNOS. Le traitement des HUVECs et des cellules endothéliales cardiaques de rat avec du D-glucose entraîne une augmentation de la génération d’intermédiaires réactifs de l’oxygène (ROI). De plus, il y a une augmentation des concentrations de ROS mitochondriales dans les cellules endothéliales coronaires de rats diabétiques. De plus, la vasodilatation dépendante de l’endothélium chez les rats diabétiques peut être restaurée par un traitement avec des antioxydants, et le traitement des aortes de rats diabétiques et de hamsters induits par la STZ avec de la superoxyde dismutase (un piégeur spécifique d’anions superoxydes) améliore la relaxation dépendante de l’endothélium. Ces preuves suggèrent un rôle des antioxydants dans l’amélioration de la fonction cardiaque en prévenant le dysfonctionnement endothélial en présence de diabète.

Plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer comment une augmentation du stress oxydatif peut entraîner une diminution de la disponibilité de la NO dans les cellules endothéliales diabétiques, tels que la biodisponibilité réduite de la tétrahydrobioptérine (BH4) (oxydation de BH4) et le découplage d’eNOS. Le NOX est une enzyme impliquée dans la signalisation des cellules endothéliales. Il catalyse la réduction de l’oxygène en anions superoxydes (O2−) en utilisant le NADPH comme donneur d’électrons. Dans des conditions de résistance élevée au glucose et à l’insuline, l’activité NOX, et donc la production d’anions superoxydes, est augmentée. Les anions superoxydes réagissent avec le NO pour former de la peroxynitrite (ONOO−). La peroxynitrite provoque le découplage d’eNOS, comme décrit à la Fig. 4. La peroxynitrite conduit à l’oxydation de BH4, un cofacteur nécessaire à l’activité NOS. Cependant, certaines preuves suggèrent que l’épuisement de BH4 n’est pas la principale cause de dysfonctionnement endothélial in vivo pendant les périodes de stress oxydatif. Bien qu’il ait été démontré que la supplémentation en BH4 est un traitement efficace pour supprimer la production d’anions superoxydes et améliorer la vasodilatation de l’endothélium, bon nombre de ces études ont été réalisées avec des concentrations de BH4 100 fois supérieures aux concentrations physiologiques. Ainsi, d’autres mécanismes ont été proposés. Par exemple, la peroxynitrite peut provoquer une oxydation du centre zinc-thiolate d’eNOS, entraînant un découplage d’eNOS.

Mécanisme de découplage eNOS. Pendant le diabète, l’hyperglycémie active la NAD (P) H oxydase (NOX), qui est responsable de la conversion de l’oxygène en anion superoxyde (O2-), épuisant le NADPH pendant la réaction. Le superoxyde réagit avec le NO pour former la peroxynitrite (ONOO-). On pense que la peroxynitrite est la principale cause du découplage d’eNOS dans les cellules endothéliales. Dans des conditions physiologiques normales, NO est synthétisé par eNOS à partir de L-arginine et d’oxygène, en utilisant BH4 comme cofacteur. Cependant, pendant le découplage d’eNOS, eNOS produit du superoxyde au lieu du NO, ce qui entraîne un stress oxydatif dans les cellules endothéliales. On pense que la peroxynitrite réagit avec BH4, et que cette perte de BH4 est le principal mécanisme par lequel eNOS se désaccouple. Cependant, des données plus récentes suggèrent que d’autres mécanismes peuvent être impliqués

D’autres mécanismes sont impliqués dans un dysfonctionnement endothélial NON induit dans le diabète. Un inhibiteur endogène de la NO synthase, la diméthylarginine asymétrique (ADMA), est trouvé à des niveaux élevés chez les patients atteints de diabète de type 2. Une altération élevée de l’activité de la diméthylarginine diméthylaminohydrolase (DDAH) induite par le glucose provoque une accumulation d’ADMA et peut contribuer à une réduction de l’absence d’expression et à un dysfonctionnement vasodilatateur endothélial dans le diabète. L’extinction du NO par les âges dans le diabète joue un rôle important dans le développement d’une déficience vasodilatatrice.

Stress mito-oxydatif et dysfonctionnement mitochondrial dans le diabète

De nombreuses preuves indiquent que le métabolisme myocardique est altéré dans le diabète, ce qui contribue probablement à la cardiomyopathie diabétique. Les mitochondries sont le centre du métabolisme et sont donc susceptibles d’être touchées par une altération du métabolisme associée au diabète. Le stress oxydatif se produit lorsqu’il y a un déséquilibre entre la production de ROS, qui comprennent O2-, NO, le radical hydroxyle, le peroxyde d’hydrogène et la peroxynitrite, et la capacité de la cellule à détoxifier les intermédiaires réactifs. L’hyperglycémie médie l’induction du stress oxydatif dans la pathogenèse des complications diabétiques, y compris la cardiomyopathie diabétique. Par exemple, l’hyperglycémie entraîne une augmentation du ROS mitochondrial dans les cellules endothéliales diabétiques, ce qui provoque des dommages oxydatifs à l’ADN. Cette lésion active la voie de la polyADP-ribose polymérase (PARP-1), comme le montre la Fig. 5, une voie impliquée dans les lésions de l’ADN. Son activation stimule le transfert des unités ADP-ribose du NAD + vers les protéines nucléaires, entraînant l’épuisement du NAD + et de l’ATP de la cellule. L’inhibition de PARP-1 dans les cellules endothéliales peut prévenir un dysfonctionnement endothélial causé par le diabète. L’activation de PARP-1 conduit également à l’inhibition de la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH), provoquant l’accumulation d’intermédiaires glycolytiques. Ces intermédiaires sont shuntés dans plusieurs voies différentes, y compris la voie de biosynthèse de l’hexosamine, la voie du polyol et la voie de glycation, qui sont toutes augmentées dans les cellules endothéliales hyperglycémiques.

Effets du stress oxydatif mitochondrial sur la fonction endothéliale. Pendant le diabète, il y a une augmentation du stress oxydatif mitochondrial, ce qui provoque des dommages à l’ADN mitochondrial. Cela active la voie PARP-1 dans le noyau des cellules endothéliales, qui a été impliquée en réponse à une lésion de l’ADN. Il a été démontré que l’activation de PARP-1 inhibe la glycéraldéhyde-3-Phosphate déshydrogénase (GAPDH), une enzyme clé impliquée dans la glycolyse. Cette inhibition provoque l’accumulation d’intermédiaires glycolytiques, qui sont déviés dans la voie du polyol, la voie de biosynthèse de l’hexosamine ou la voie de glycation. Ces voies contribuent toutes au dysfonctionnement endothélial. La couleur bleue représente le noyau et le vert représente les mitochondries

La sphingosine-1-phosphate (S1P), qui se lie aux récepteurs S1P (S1PRs), régule également un ensemble d’activités biologiques dans les cellules endothéliales. Il a récemment été démontré que des niveaux élevés de glucose améliorent la génération de ROS et réduisent nettement le NO dans les cellules endothéliales et que cet effet est complètement inversé par l’induction de S1PR1 ou la réduction de S1PR2. Cette découverte suggère que S1PR1 et S1PR2 jouent un rôle crucial dans le dysfonctionnement endothélial causé par la production de ROS induite par l’hyperglycémie.

De plus, la surproduction de ROS mitochondriaux (mtROS) induite par l’hyperglycémie dans les cellules endothéliales en culture peut être inhibée par l’activation de l’AMPK, qui semble fonctionner par la régulation à la hausse du MnSOD (un antioxydant spécifique des mitochondries) et de l’UCP2. Chez les patients atteints de maladie coronarienne et de diabète de type 2, des taux élevés de mtROS dans l’endothélium ont entraîné une augmentation de l’activation de l’AMPK, ce qui soutient un rôle de l’AMPK dans la protection contre le stress oxydatif. La régulation à la hausse de l’AMPK dans l’endothélium des souris diabétiques peut également prévenir le dysfonctionnement endothélial. Ainsi, l’AMPK peut être une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement du diabète en améliorant l’homéostasie de la glycémie, les profils lipidiques et la pression artérielle. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que l’inhibition du ROS peut avoir des effets bénéfiques dans la prévention de la cardiomyopathie diabétique.

Il existe également un déséquilibre entre la fission mitochondriale et la fusion dans les cellules endothéliales diabétiques, qui peut être lié à une augmentation du stress oxydatif. La fission mitochondriale est définie comme la division d’une mitochondrie en deux mitochondries distinctes, conduisant à l’élimination des mitochondries endommagées et dysfonctionnelles. La fusion mitochondriale est la fusion de deux mitochondries ou plus en une seule mitochondrie, ce qui permet la formation d’un réseau dynamique capable de répondre aux changements métaboliques. Cet équilibre maintient une fonction mitochondriale normale. Un déséquilibre entre la fission mitochondriale et la fusion peut contribuer au développement d’un dysfonctionnement endothélial dans le diabète. L’exposition des cellules endothéliales à l’hyperglycémie entraîne une augmentation de la fission mitochondriale, qui peut être améliorée en diminuant les concentrations d’anions superoxydes. Cette fission peut être causée par une augmentation de l’expression de la protéine 1 liée à la dynamine (DRP1), un activateur de la fission mitochondriale, ou une diminution de l’atrophie optique 1 (OPA1), un activateur de la fusion mitochondriale. Ainsi, le dysfonctionnement mitochondrial dans les cellules endothéliales représente une étape cruciale dans le développement du dysfonctionnement endothélial.