Tableau 2. Modèle de régression de Cox multivarié (ensemble d’entraînement).

Figure 1. Courbes ROC dépendantes du temps du modèle pronostique dans l’ensemble d’entraînement (A) et l’ensemble de validation (B). Survie globale des métastases des trois groupes pronostiques de l’entraînement (C) et de l’ensemble de validation (D).

Figure 2. La courbe d’étalonnage pour prédire la survie du patient à 1 an (A) et 3 ans (B) dans l’ensemble d’entraînement et à 1 an (C) dans l’ensemble de validation.

Stratification des risques et survie

Tableau 3. Calcul du score et des points de coupure des groupes pronostiques.

Discussion

Dans la présente analyse de 1 022 patients traités dans notre établissement de 2007 à 2018, nous avons montré que les sous-types moléculaires (statut HR et HER2), les IMF, les sites de métastases extrahépatiques (métastases cérébrales, pulmonaires et osseuses), les tests de la fonction hépatique (bilirubine totale, LDH et GAR) étaient pronostiques indépendants facteurs de patients BCLM. Par conséquent, un modèle pronostique pour les patients BCLM a été construit en utilisant des facteurs pronostiques.

En ce qui concerne les sous-types moléculaires, HR positive peut indiquer que la croissance et la prolifération du cancer du sein sont toujours régulées par des hormones, appelées tumeurs hormono-dépendantes. Dans le même temps, la thérapie endocrinienne présente des avantages, notamment peu d’effets indésirables et d’effets à long terme, ce qui peut souvent apporter des avantages de survie à long terme aux patients HR-positifs. Par conséquent, HR positif a été considéré comme un facteur significatif suggérant un pronostic favorable dans le cancer du sein précoce et métastatique (1, 3-5, 8-10, 16). Bien que l’amplification et la surexpression de HER2 soient considérées comme un prédicteur d’un risque de métastases à distance et de décès liés au cancer du sein, les agents anti–HER2 développés par la suite ont considérablement amélioré la survie des patientes atteintes d’un cancer du sein positif à HER2 (2, 9, 17). À l’ère de la thérapie ciblée, une étude menée dans le sud-est des Pays–Bas a révélé que le risque de mortalité des patients HER2-négatifs était augmenté de 44% (IC à 95% de 1,13 à 1,83, P = 0,003) par rapport aux patients HER2 positifs (9). Dans notre étude, le risque de décès des patients HR-négatifs et HER2-négatifs a augmenté par rapport à leurs homologues HR ou HER2-positifs, conformément à ces observations. Les patients présentant une IMF courte, généralement définie comme ≤24 mois, avaient un pronostic plus mauvais (3, 5, 9). De plus, les patients atteints de MBC de novo semblaient avoir un pronostic nettement meilleur par rapport aux patients atteints de MBC récurrents, bien que cette différence ait été progressivement réduite avec l’extension de l’intervalle sans maladie (DFI) ou MFI (9, 18, 19). Lobbezoo et coll. a constaté que les patients présentant une IMF ≤24 mois avaient un temps de survie significativement plus court (9,1 vs 29.4 mois, P < 0,001) que ceux atteints de maladies de stade IV de novo, mais les patients ayant une IMF plus longue (> 24 mois) avaient un pronostic similaire (27,9 contre 29,4 mois, P = 0,73) (9). La raison possible de ce phénomène est que les patients présentant une CBM en rechute subissant auparavant un traitement systématique peuvent être plus résistants à la chimiothérapie que les patients naïfs de traitement avec une CBM de novo, mais une enquête plus approfondie est justifiée (9, 18, 19). Cette étude a confirmé que le temps de survie des patients avec une IMF longue était raccourci par rapport à la MBC de novo, les patients avec une IMF courte conférant un résultat significativement pire.

La survie en MBC différait significativement selon les sites métastatiques et les patients atteints de métastases viscérales étaient associés à un risque accru de mortalité par rapport à ceux atteints de métastases non viscérales (3-5, 9, 18). De plus, la présence de métastases cérébrales a eu un impact plus important sur la survie que tout autre site métastatique (3, 5, 9, 18). Il n’était pas surprenant que les métastases multiples aient eu une influence plus défavorable sur le pronostic (3, 5, 9, 17, 18). Dans cette analyse, les métastases extrahépatiques, à l’exception des métastases de ganglions lymphatiques distants, pourraient entraîner une survie raccourcie, probablement parce que les métastases hépatiques étaient le facteur mettant le pronostic vital en danger par rapport aux métastases ganglionnaires.

Il convient de noter que les patients présentant des taux de bilirubine plus élevés présentaient un risque beaucoup plus faible de plusieurs maladies, en partie grâce à ses propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires (20). Une étude récente a également rapporté qu’une réduction de près de 40% du risque de décès a été observée chez les patientes atteintes d’un cancer du sein précoce présentant un taux de bilirubine totale plus élevé (21). Cependant, l’hyperbilirubinémie était associée à un mauvais pronostic chez les patients atteints de BCLM (22). Il est possible que, contrairement à la bilirubine totale relativement élevée chez les patientes atteintes d’un cancer du sein non métastatique, une augmentation de la bilirubine 1,5 fois supérieure à la limite supérieure de la normale (LSN) chez les patientes atteintes d’un cancer du sein non métastatique puisse prédire une lésion hépatique grave et, par conséquent, contribuer à l’arrêt du médicament ou à l’encéphalopathie hépatique.

L’effet Warburg pousse les cellules cancéreuses à dépendre de la glycolyse aérobie même lorsque l’apport en oxygène est suffisant, ce qui est la caractéristique du métabolisme du cancer contrairement aux tissus normaux (23). La LDH joue un rôle indispensable dans la glycolyse en raison de sa capacité à convertir le pyruvate en lactate en conditions anaérobies (24). Les niveaux dérégulés de LDH pourraient refléter une charge tumorale plus élevée, une réponse au traitement plus faible et un pronostic plus faible, qui avaient déjà été rapportés dans plusieurs tumeurs (21, 24-26). Une méta-analyse sur l’effet pronostique de la LDH chez les patientes atteintes d’un cancer du sein a montré que des taux de LDH plus élevés entraînaient une OS insatisfaisante et une survie sans progression, qui comprenait 11 études portant sur 6 102 patientes (27).

Le GGT, principal antioxydant endogène, assimile les acides aminés précurseurs et participe à la synthèse du glutathion (28). La GGT dans les tumeurs permet aux cellules de reconstituer rapidement le glutathion après avoir reçu un traitement anticancéreux pro-oxydant et est donc corrélée à une résistance aux médicaments et à une faible survie (29). Fait intéressant, Fentiman et coll. ont signalé qu’une relation significativement positive a été identifiée entre une GGT élevée et un risque de cancer du sein (30). L’ALB synthétisé par le foie fonctionne comme un antioxydant, un transporteur de nutriments et participe aux voies de signalisation en raison de ses propriétés structurelles uniques (31). L’hypoalbuminémie survient généralement chez les patients atteints d’un cancer avancé et est attribuée à divers mécanismes, notamment une altération de la synthèse hépatique, un catabolisme accru et une cachexie (21, 31). L’hypoalbuminémie est un indicateur indépendant du mauvais pronostic de diverses tumeurs (21, 22, 32, 33). Contrairement à la diminution des taux sériques d’albumine, les taux sériques de GGT ont tendance à être élevés lorsque la fonction hépatique est altérée. Par conséquent, le GAR basé sur les deux paramètres ci-dessus peut avoir l’avantage de refléter la capacité de réserve hépatique et de prédire le pronostic (32, 33). Dans la présente étude, une fonction hépatique anormale (bilirubine totale, LDH et GAR) était toutes corrélée à un impact pronostique défavorable sur l’OS.

Après avoir analysé le pronostic de 123 patients atteints de BCLM, Duan et al. a constaté que les patients présentant trois métastases hépatiques ou plus portaient 2.risque de décès 26 fois plus élevé par rapport aux patients présentant <3 métastases hépatiques en analyse multivariée (10). Cependant, les caractéristiques des métastases hépatiques dans cette étude ne semblaient pas faire de différence. Deux raisons pourraient contribuer à cet écart. Tout d’abord, la distribution, le nombre et le diamètre maximal des métastases hépatiques étaient significativement différents dans les trois groupes à risque, indiquant que le risque de mortalité augmentait avec l’expansion des métastases hépatiques dans l’analyse univariée. Par la suite, une fonction hépatique anormale était étroitement liée à la charge tumorale des métastases hépatiques, ajustant le rôle de ces facteurs dans l’analyse multivariée.

Il y a eu de nombreuses études sur les facteurs pronostiques dans le cadre de la BCLM. Une analyse de 145 patients atteints de BCLM a montré que l’hypoalbuminémie, l’âge avancé et la négativité de l’ER étaient des prédicteurs indépendants d’une mauvaise survie (22). Une analyse du registre grec a obtenu des résultats similaires, dans lesquels la positivité HR, le faible grade histologique, l’absence de métastases extrahépatiques et un bon état de performance étaient des facteurs pronostiques significatifs pour un pronostic favorable dans une analyse univariée (34). Une étude récente basée sur la population comprenant plus de 4 000 patients atteints de MCB de novo a identifié des facteurs démographiques et socio-économiques, un grade pathologique, le nombre total de métastases extrahépatiques, le traitement et le sous-type moléculaire comme paramètres influençant de manière significative la survie globale (17). Regierer et coll. développement d’un score pronostique pour le MBC basé sur le statut HR, l’IMF et les sites de métastases pour prédire leur pronostic et individualiser un traitement optimal, qui a été validé en interne et en externe (5). Malheureusement, le statut HER2 n’était pas inclus dans le score pronostique et limitait donc son applicabilité. La GPA mammaire modifiée pour les patientes atteintes de BCBM intégrant quatre paramètres cliniques simples a eu un rôle immédiat dans la prédiction de leur survie, mais n’était pas applicable pour les patientes atteintes de BCLM (7). À notre connaissance, il n’y a pas de modèle pronostique qui intègre ces facteurs pronostiques pour les patients atteints de MCBB, donc notre modèle a un sens pragmatique.

Cette recherche présentait également certaines limites. Premièrement, une étude monocentrique et rétrospective a inévitablement entraîné un biais de sélection bien que notre modèle pronostique ait été validé en interne et en externe. Deuxièmement, les patients qui ont développé des métastases hépatiques plus tard dans l’évolution de la maladie ont été exclus, de sorte que nous n’avons pas pu évaluer ces patients. Troisièmement, des informations détaillées sur l’état de performance et le traitement n’étaient pas disponibles dans cette étude.

Conclusions

Malgré ces limites, cette recherche peut fournir un modèle pronostique simple et fiable. L’avantage majeur de notre étude est l’incorporation de paramètres facilement accessibles en pratique clinique sur la base du large échantillon de patients BCLM. En plus d’une classification exquise des tumeurs selon des méthodes de séquençage de nouvelle génération, notre modèle peut aider à identifier des sous-groupes avec un pronostic différent et guider le traitement ultérieur.

Déclaration de disponibilité des données

Les contributions originales présentées dans l’étude sont incluses dans l’article / le matériel supplémentaire, des demandes de renseignements supplémentaires peuvent être adressées au / aux auteur(s) correspondant(s).

Déclaration d’éthique

La présente étude a été approuvée par les comités d’éthique indépendants du FUSCC. Les patients / participants ont fourni leur consentement éclairé écrit pour participer à cette étude.

Contributions des auteurs

LJ a proposé l’étude. XZ et YG ont collecté les données. LJ et LF ont analysé les données et rédigé la première ébauche. ZW a examiné le manuscrit de manière critique. Tous les auteurs ont contribué à l’article et ont approuvé la version soumise.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de relations commerciales ou financières pouvant être interprétées comme un conflit d’intérêts potentiel.

Remerciements

Nous remercions Lei Cheng d’avoir effectué une analyse de données.

Matériel supplémentaire

Abréviations

BCLM, cancer du sein avec métastases hépatiques; FUSCC, Centre du cancer de l’Université Fudan de Shanghai; ROC, courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur; IMF, intervalle sans métastase; HR, rapport de risque; IC, intervalle de confiance; OS, survie globale; MBC, cancer du sein métastatique; BCBM, cancer du sein avec métastase cérébrale; LM, métastase hépatique; GPA, évaluation pronostique graduée; HB, hémoglobine; HR, récepteur hormonal; HER2, récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2; CT, tomographie informatisée; IRM, imagerie par résonance magnétique; ALT, alanine aminotransférase; AST, aspartate aminotransférase; ALP, phosphatase alcaline; LDH, lactate déshydrogénase; GAR, rapport γ-glutamyl transférase sur albumine; GGT, γ-glutamyl transférase; ALB, albumine; CTCAE, Critères terminologiques communs pour les événements indésirables; LSN, limite supérieure de la normale.